2015版指南關(guān)于癡呆臨床診斷思路

　　新的指南的關(guān)于癡呆的臨床診斷思路和一般的神經(jīng)內(nèi)科疾病的診療思路相似，首先要進(jìn)行詳細(xì)的病史的采集和體格檢查，其次進(jìn)行神經(jīng)心理、神經(jīng)影像和化驗(yàn)室檢查，來(lái)進(jìn)一步明確癡呆及癡呆類型。病史采集包括問(wèn)詢疾病的起病形式、病程特征、臨床癥狀等，臨床癥狀包括：認(rèn)知功能的變化、日常生活能力和精神行為方面的變化；病史采集包含現(xiàn)病史、既往史和家族史這幾個(gè)面。除了病史采集，還要認(rèn)真的體格檢查，體格檢查包含兩大部分：神經(jīng)科的?？撇轶w和內(nèi)科查體。

　　臨床醫(yī)生還要通過(guò)癡呆相關(guān)輔助檢查和神經(jīng)心理的測(cè)評(píng)，在癡呆的整個(gè)分類中，按照病因分類可以分為：神經(jīng)變性性癡呆和非變性病性癡呆。變性病性癡呆是目前在病理機(jī)制方面、治療方面、診斷方面比較深入的；非變性病性癡呆代表是血管性癡呆。變性病性癡呆和血管性癡呆幾乎占了所有癡呆的80%以上，還有一小部分是一些特殊的感染、炎癥、代謝性的腦病、外傷等其他系統(tǒng)引起的癡呆的癥狀。

　　從患者臨床表現(xiàn)方面，神經(jīng)變性病性癡呆符合的特點(diǎn)一般是隱匿起病、慢性進(jìn)展性病程，根據(jù)臨床查體和臨床表現(xiàn)來(lái)講，可以進(jìn)一步進(jìn)行分類，如有沒(méi)有椎體外系的這種癥狀。如果有椎體外系的癥狀，要考慮的是帕金森式的癡呆、路易體癡呆或者皮質(zhì)基底節(jié)變性這一類的神經(jīng)變性?。蝗绻麤](méi)有椎體外系這種表現(xiàn)，還要看有沒(méi)有精神行為學(xué)上的變化，如果有精神行為學(xué)上的變化，先考慮是不是額顳葉癡呆；除此以外還要看是不是以情景記憶損傷為主，可能考慮會(huì)不會(huì)是阿茲海默??；如果是語(yǔ)言認(rèn)知域損傷為主的，會(huì)不會(huì)是額顳葉變性特殊的亞型，比如語(yǔ)義性癡呆或者進(jìn)行性非流利性失語(yǔ)這一類。

　　非變性性癡呆起病形式比較急、病情進(jìn)展相對(duì)較快，有代表性的是血管性癡呆，血管性癡呆一般都有特殊的血管事件，血管事件和認(rèn)知障礙之間有一種特殊的相關(guān)性。還有是特殊的感染、維生素B12缺乏、肝性腦病、Wernicke腦病、外傷、甲狀腺功能低下等引起的認(rèn)知功能損害我們稱為其他原因引起的癡呆。

　　系統(tǒng)的癡呆臨床的診斷和思維，除了進(jìn)行病史的采集和體格檢查以外，還要進(jìn)行輔助檢查，輔助檢查主要是化驗(yàn)室、神經(jīng)影像、神經(jīng)心理、電生理等檢查，其中化驗(yàn)室檢測(cè)包含了血液檢查、腦脊液檢查和尿液檢查；神經(jīng)影像的檢查，包含結(jié)構(gòu)影像（頭顱MRI、CT）和功能影像（PET、SPECT）；此外，還有一些電生理的檢查和神經(jīng)病理的檢查。除了這些檢查還有神經(jīng)心理的檢查，神經(jīng)心理的檢查主要是評(píng)定：1.患者有沒(méi)有認(rèn)知域損害，是不是達(dá)到癡呆。2.癡呆的程度屬于輕度、中度或重度。有癡呆家族史的癡呆患者，還要進(jìn)行致病基因的基因診斷。

　　我們通過(guò)現(xiàn)有的臨床的病史的采集、體格檢查實(shí)驗(yàn)室、影像、電生理、病理、基因檢測(cè)等相關(guān)的輔助檢查，結(jié)合心理學(xué)的評(píng)估，然后來(lái)判定這個(gè)癡呆是哪一類和哪一種病因引起的。這應(yīng)該是臨床醫(yī)生對(duì)整個(gè)癡呆的診斷的一個(gè)思路。

　　2015版指南關(guān)于AD診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)上的更新

　　隨著人們對(duì)癡呆，尤其是阿爾茨海默病和血管性癡呆的認(rèn)識(shí)不斷的深入，一些新的診斷方法日新月異的在更新，2015版在診斷方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)上都有很多的更新。

　　一、診斷方法

　　1.體液檢查

　　體液檢查方面最為突出的方面是腦脊液的檢查，在2011版中已經(jīng)明確了關(guān)于AD的診斷學(xué)分子標(biāo)志物：腦脊液的T-tau、P-tau和Aβ42，這是AD診斷學(xué)的一個(gè)重要的依據(jù)。2015版除了強(qiáng)調(diào)這3個(gè)指標(biāo)作為AD診斷中的重要指標(biāo)，還強(qiáng)調(diào)2種或以上指標(biāo)聯(lián)合使用，同時(shí)腦脊液的檢查應(yīng)該作為癡呆患者的常規(guī)檢查，并把它列為專家的共識(shí)。

　　在目前的AD研究中，隨著外周標(biāo)志物在診斷中地位的確認(rèn)，在未來(lái)有條件的地區(qū)進(jìn)行AD診斷時(shí)，應(yīng)該用更為積極一些、更為早期能發(fā)現(xiàn)的AD的客觀性的指標(biāo)。在2015版指南中，吸納了2011版AD的NIAA標(biāo)準(zhǔn)和2014年的IWG-2標(biāo)準(zhǔn)，也強(qiáng)調(diào)腦脊液檢查應(yīng)該作為癡呆患者的常規(guī)檢查，而鑒于目前診斷標(biāo)志物應(yīng)用的敏感度和特異度的一些限制，最好是兩種以上的外周標(biāo)志物聯(lián)合使用來(lái)提高診斷的準(zhǔn)確性。

　　在腦脊液檢查中尤其的提出了關(guān)于快速進(jìn)展性癡呆要進(jìn)行常規(guī)的14-3-3蛋白、自身性免疫腦炎檢查，尤其對(duì)于老年人，除了14-3-3蛋白和自身免疫性腦炎檢查以外，還要對(duì)副腫瘤相關(guān)的抗體進(jìn)行檢測(cè)從而提高老年人群中關(guān)于AD和其他類型癡呆的診斷及鑒別診斷準(zhǔn)確性。

　　2.神經(jīng)影像

　　在指南中也描述了目前神經(jīng)影像在癡呆診斷中的一些應(yīng)用和特點(diǎn)。結(jié)構(gòu)影像是在癡呆的診斷中一個(gè)必行的手段，不管是頭顱CT、還是頭顱MRI，對(duì)診斷來(lái)講非常重要，這一點(diǎn)和2011版是一樣的。

　　還有一個(gè)功能影像，功能影像中目前推崇的是葡萄糖代謝FDGPET和分子示蹤劑顯象的PET。在葡萄糖代謝方面來(lái)講的話，功能影像可能不能作為癡呆診斷的一個(gè)常規(guī)的檢查，但在診斷中有一些疑難的、不是很典型的病例，那么它對(duì)癡呆的診斷和鑒別診斷是有很強(qiáng)的意義的。

　　基于目前我們國(guó)家的條件來(lái)講，結(jié)構(gòu)影像就是對(duì)癡呆的診斷和鑒別進(jìn)行初步的判定，是最常規(guī)的診斷方法，這在2015版指南中和2011版指南中是一樣的。而功能影像目前還不是非常普及，但是作為一個(gè)趨勢(shì)來(lái)講的話，功能影像對(duì)癡呆的診斷和鑒別診斷有一定的意義，所以在有條件的地區(qū)推薦功能影像來(lái)作為癡呆的診斷和鑒別診斷，來(lái)提高準(zhǔn)確率。

　　2015版指南也描述了一些關(guān)于功能影像方面的一些進(jìn)展，比如目前在分子顯像方面，主要是Amyloid和Tau得一些研究。Amyloid有第一代和第二代，目前臨床上用的都是第二代。第二代分成兩大類，一類11C標(biāo)記的這種匹茲堡化合物，是目前在我們國(guó)家應(yīng)用比較廣的；還有是18F來(lái)標(biāo)記的新型的Amyloid，這一類以后也會(huì)進(jìn)入到我們國(guó)內(nèi)。

　　3.基因的檢測(cè)

　　家族性癡呆主要是家族性阿茲海默病和家族性額顳葉癡呆兩大類。我們把常用的已經(jīng)報(bào)道過(guò)的家族性阿茲海默病得常見(jiàn)位點(diǎn)（包括3個(gè)主要基因PS1、APP和PS2，）以及額顳葉癡呆的主要基因（包括微管相關(guān)蛋白Tau、顆粒蛋白前體、TARDNA結(jié)合蛋白43、含纈酪肽蛋白和染色質(zhì)修飾蛋白2B等這類基因）常見(jiàn)的突變類型在AD和FTD里的比例進(jìn)行描述。

　　為了大家以后在臨床診斷中的一些便利，除了把國(guó)際上已經(jīng)報(bào)道的熱點(diǎn)突變進(jìn)行描述以外，把國(guó)內(nèi)已經(jīng)有相關(guān)的科研單位報(bào)道的中國(guó)人的常見(jiàn)的基因位點(diǎn)也進(jìn)行了描述（包括首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院報(bào)道的PS1的V97L、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院報(bào)道的S169del、I167del、A434T、L248P；APP方面也有首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院報(bào)道的M722K和吉林大學(xué)第二醫(yī)院報(bào)道的V715M；PS2方面也有北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道的N141Y、天津環(huán)湖醫(yī)院報(bào)道的H169N、K82R和河南省人民醫(yī)院報(bào)道的P123L），這些對(duì)于以后臨床的醫(yī)生去判別關(guān)于AD的突變和以后的研究都提供了一個(gè)非常好的借鑒。

　　隨著目前民眾和臨床醫(yī)生對(duì)癡呆認(rèn)識(shí)的深入，我們建議有明確家族癡呆是的患者進(jìn)行基因檢測(cè)，以幫助他們?cè)缙诘倪M(jìn)行診斷，提高對(duì)家族性癡呆患者進(jìn)行早期干預(yù)的可能，所以在2015版的A級(jí)推薦里強(qiáng)調(diào)：對(duì)于國(guó)際已經(jīng)報(bào)道位點(diǎn)，有明確癡呆家族史的癡呆患者應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)以幫助診斷。

　　針對(duì)散發(fā)AD易感基因，在散發(fā)性基因易感方面是B級(jí)推薦。主要是是ApoEε4等位基因的檢測(cè)，ApoEε4基因型檢測(cè)可用于輕度認(rèn)知功能患者的危險(xiǎn)分層，而且能夠預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。認(rèn)為它是B級(jí)推薦，第一肯定了ApoEε4基因亞型在AD（尤其是散發(fā)性AD）發(fā)病中的易感性，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了ApoEε4的基因攜帶者可能有特殊的病理和生理改變，他可能更容易患癡呆，也可能一旦出現(xiàn)認(rèn)知功能損害以后向AD癡呆程度進(jìn)展的水平會(huì)比其他的基因型進(jìn)展要快。也強(qiáng)調(diào)如果基因的診斷方面應(yīng)該在專業(yè)的、有資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，以確保檢測(cè)的準(zhǔn)確性。

　　4.神經(jīng)心理

　　還有一部分是神經(jīng)心理，神經(jīng)心理作為診斷的一個(gè)手段，這些年也有很多的進(jìn)展，一方面是因?yàn)樯窠?jīng)心理學(xué)量表自身的發(fā)展；另一方面是目前癡呆診斷學(xué)標(biāo)準(zhǔn)上的一些更新，尤其是在AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，一些非典型AD標(biāo)準(zhǔn)的提出，對(duì)于神經(jīng)心理學(xué)的要求可能更多；還有在血管性認(rèn)知性癡呆中，也發(fā)現(xiàn)有一些特殊的神經(jīng)心理的改變。

　　在2015版神經(jīng)心理的指南中，為了增加醫(yī)生對(duì)整個(gè)認(rèn)知域評(píng)估的一些便利，在認(rèn)知評(píng)估方面增加了注意功能和語(yǔ)言方面的評(píng)測(cè)。所以在新一版的指南中，我們的認(rèn)識(shí)評(píng)估包含了整體認(rèn)知功能、記憶力、注意及執(zhí)行功能、語(yǔ)言功能這幾大方面。

　　為了滿足臨床醫(yī)生對(duì)于神經(jīng)量表使用的要求，所以在2015版中新增加了關(guān)于神經(jīng)心理量表使用的指南（包括了哪一類量表進(jìn)行分類；分成篩查功能的量表還是診斷功能的量表；在整個(gè)量表中是針對(duì)癡呆水平的，還是針對(duì)MCI水平的），來(lái)提高我們?cè)谑褂昧勘矸矫娴囊粋€(gè)便利。

　　二、AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　首先是AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，我們介紹了2011版年的NIA-AA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也介紹了關(guān)于2014版的IWG-2的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2011版NIA-AA的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要強(qiáng)調(diào)了AD是一個(gè)包含MCI在內(nèi)的連續(xù)疾病過(guò)程，并將生物標(biāo)記物納入到AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。2014版的IWG-2的診斷標(biāo)準(zhǔn)介紹了通過(guò)AD臨床表型（典型/非典型）及與AD病理相一致的病理生理生物標(biāo)志物可簡(jiǎn)化AD的診斷(提出：診斷標(biāo)記物腦脊液Aβ、Tau，2種聯(lián)合使用)，推薦采用疾病下游影像學(xué)生物標(biāo)志物（如MRI與PET）更好的監(jiān)測(cè)病程（病程監(jiān)測(cè)標(biāo)記物：影像學(xué)生物標(biāo)志物）。

　　針對(duì)AD的診斷，考慮中國(guó)的國(guó)情，臨床AD診斷可依據(jù)1984年NINCDS-ADRDA或2011版NIA-AA提出的可能或很可能AD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷；科研工作或在有條件進(jìn)行外周標(biāo)志物檢測(cè)地區(qū)，可依據(jù)2011版NIA-AA或2014版IWG2診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行AD診斷，因?yàn)檫@兩版的指南中對(duì)分子標(biāo)記物的要求更高一些。也提出了在目前除了關(guān)注典型的阿茲海默病以外，還應(yīng)提高對(duì)不典型AD的診斷意識(shí)。