抑郁癥是一種患病率高、疾病負(fù)擔(dān)重的精神障礙，但目前科學(xué)界對其發(fā)病機(jī)制、客觀診斷標(biāo)記和高效治療這三個(gè)重要的臨床科學(xué)問題仍知之甚少，原因之一是至今為止還沒有公認(rèn)的生物學(xué)標(biāo)記物可以作為臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)。例如，抑郁癥的診斷異質(zhì)性非常大，Meta分析顯示抑郁癥診斷正確率僅47%，而DSM-5現(xiàn)場測試發(fā)現(xiàn)抑郁癥診斷一致性僅28%，說明目前以臨床癥狀評估為診斷的關(guān)鍵指標(biāo)不穩(wěn)定。因此，美國國立精神衛(wèi)生研究所倡導(dǎo)建立精神障礙的"研究領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)(researchdomaincriteria)"，試圖"通過遺傳學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、行為科學(xué)等學(xué)科的先進(jìn)技術(shù)建立一套新的精神障礙分類系統(tǒng)"，而確定精神障礙的"生物學(xué)標(biāo)記物"即為這一舉措的核心內(nèi)容。

　　生物學(xué)標(biāo)記，是指可被客觀測量的、可以代表正常和特定病理狀態(tài)動態(tài)變化的、能反映特定干預(yù)措施對結(jié)局產(chǎn)生影響的一種指標(biāo)。它應(yīng)具有足夠的敏感度，能盡可能地識別出所有真正的患者；同時(shí)具有足夠的特異度，以有效區(qū)分該病與其他疾病。當(dāng)然，從臨床實(shí)踐考慮，理想的生物學(xué)標(biāo)記物還需滿足安全無創(chuàng)或微創(chuàng)、簡便易得、價(jià)格低廉等要求。

　　抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)記物研究大致可分為2個(gè)階段。較早的研究多根據(jù)抑郁癥經(jīng)典病因與病理機(jī)制假說(單胺類假說、炎性／免疫假說、應(yīng)激假說、神經(jīng)生長假說等)而探求目標(biāo)物質(zhì)(單胺類遞質(zhì)及相關(guān)前體、酶和代謝物，炎性標(biāo)記物，皮質(zhì)醇，神經(jīng)生長因子等)的濃度、節(jié)律(如皮質(zhì)醇節(jié)律)、基因變異及對外在刺激的反應(yīng)(地塞米松抑制試驗(yàn)、脂多糖刺激后炎性標(biāo)記物的變化)等，試圖在假說的基礎(chǔ)上尋找客觀的診斷或療效預(yù)測／評估標(biāo)記。新近的研究則依托先進(jìn)的"組學(xué)"(基因組學(xué)、RNA組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué))技術(shù)，探究所有潛在的相關(guān)基因、mRNA及蛋白質(zhì)，這一方法希望可以擺脫經(jīng)典假說的局限性，拓寬研究領(lǐng)域的范圍，為目前該研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

　　根據(jù)抑郁癥生物學(xué)標(biāo)記物研究所使用的具體方法和技術(shù)，我們可大致將其分為遺傳學(xué)方法、影像學(xué)和神經(jīng)電生理方法、生物化學(xué)及分子生物學(xué)(蛋白質(zhì)組學(xué))方法。

　　一、遺傳學(xué)標(biāo)記物研究

　　1．基因多態(tài)性標(biāo)記物：

　　抑郁癥的遺傳度為31%~42%，與2型糖尿病相近。早期的基因多態(tài)性研究主要探究經(jīng)典假說相關(guān)的基因位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性，如5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因連鎖多態(tài)性區(qū)域(serotonin-transporter-linkedpolymorphicregion，5-HTTLPR)基因、單胺氧化酶-A(monoamineoxidase-A,MAO-A)相關(guān)基因、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)基因等與抑郁癥的相關(guān)關(guān)系；新近研究則多依托全基因組測序(genome-wideassociationstudy,GWAS)和下一代測序(nextgenerationsequencing,NGS)，試圖發(fā)現(xiàn)所有可能與抑郁癥存在相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)。但目前抑郁癥GWAS和NGS研究所發(fā)現(xiàn)的可重復(fù)性較高的抑郁癥相關(guān)基因多態(tài)性仍多與其經(jīng)典假說相關(guān)，這從側(cè)面支持了上述假說的合理性。由于抑郁癥可能涉及多個(gè)基因變異，且不同基因間常存在相互作用，同時(shí)基因表達(dá)還受到異位顯性和表觀遺傳機(jī)制的影響，因此基因多態(tài)性標(biāo)記物敏感性較低。加之抑郁癥缺少高信度的診斷指標(biāo)，診斷異質(zhì)性比較大，因此研究所需要的樣本量非常大。此外，某些基因變異普遍存在于不同的精神障礙中，特異性不強(qiáng)，提示不同精神障礙間可能共享某些遺傳特質(zhì)，這都使得基因多態(tài)性特征還無法作為鑒別抑郁癥與其他精神障礙的依據(jù)，降低了基因多態(tài)性作為標(biāo)記物的特異性。

　　2．基因表達(dá)標(biāo)記物(mRNA)：

　　抑郁癥的基因表達(dá)研究標(biāo)本多取自外周血白細(xì)胞或尸檢大腦標(biāo)本。理論上，mRNA較基因多態(tài)性更接近臨床表型，但也更容易受標(biāo)本組織、外界環(huán)境、表觀遺傳、病程病期和藥物治療等因素的影響，因此mRNA標(biāo)記物多與疾病某個(gè)特定的狀態(tài)有關(guān)，而非疾病固定的特征性改變。目前mRNA研究所發(fā)現(xiàn)的潛在標(biāo)記物亦多涉及經(jīng)典假說相關(guān)靶點(diǎn)，如5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonintransporter,SERT)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3、神經(jīng)炎性標(biāo)記物等，但尚無某一個(gè)標(biāo)記物具有足夠的診斷敏感性和特異性。有趣的是，有研究顯示脂多糖刺激后體外白細(xì)胞基因表達(dá)的改變可以有效鑒別抑郁癥患者和健康對照，提示特定刺激后的基因表達(dá)改變可能具有疾病特異性，但這一發(fā)現(xiàn)的可重復(fù)性尚待進(jìn)一步檢驗(yàn)。

　　3．表觀遺傳學(xué)標(biāo)記物：

　　表觀遺傳機(jī)制是指可能影響DNA表達(dá)的修飾，包括DNA甲基化和組蛋白乙酰化，一般認(rèn)為這是介導(dǎo)基因和環(huán)境相互作用的最重要的機(jī)制。抑郁癥的表觀遺傳機(jī)制研究主要集中在5-HTTLPR、BDNF、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體基因(corticotropinreleasinghormonereceptor-1,CRHR1)等幾個(gè)基因上。研究顯示，5-HTTLPR"雙短"等位基因個(gè)體較"長"等位基因攜帶者個(gè)體不易患抑郁癥，但"短"等位基因個(gè)體在經(jīng)歷童年創(chuàng)傷后其患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)較"長"等位基因攜帶者個(gè)體明顯更高，且"短"等位基因個(gè)體更易從社會支持中獲益，說明"短"等位基因的表達(dá)更易受環(huán)境因素的影響，而這種影響的主要機(jī)制便是DNA甲基化。環(huán)境亦可通過DNA甲基化和組蛋白乙?；绊態(tài)DNF、CRHR1基因的表達(dá)，后者同樣與應(yīng)激所致抑郁癥的機(jī)制密切相關(guān)。

　　值得注意的是，雖然"組學(xué)"技術(shù)得以讓我們探究全基因組范圍的基因變異、表達(dá)和表觀修飾，而且上述3種水平的遺傳學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)的與抑郁癥相關(guān)的靶點(diǎn)大多與傳統(tǒng)假說有關(guān)，表明了抑郁癥傳統(tǒng)假說的合理性；但從目前臨床治療的角度來看，抑郁癥病因病理機(jī)制表現(xiàn)出的多面性與多重性，導(dǎo)致單個(gè)遺傳學(xué)標(biāo)記物通常無法具有足夠的敏感性和特異性，因此這一領(lǐng)域的研究依然任重道遠(yuǎn)。

　　二、影像學(xué)與電生理學(xué)標(biāo)記物研究

　　1．磁共振成像：

　　磁共振成像作為可以直接探測大腦活動的技術(shù)，價(jià)格適中，且已在多數(shù)醫(yī)院普及，因此作為抑郁癥生物學(xué)標(biāo)記物非常有應(yīng)用前景。目前關(guān)于抑郁癥結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)研究報(bào)道非常多，但各研究間結(jié)果并不一致。相對較為一致的是2個(gè)相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的改變：一是以杏仁核和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)為中心的內(nèi)隱情緒調(diào)節(jié)環(huán)路，包括海馬、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、喙下前扣帶皮質(zhì)、喙前前扣帶皮質(zhì)、背側(cè)前額葉皮質(zhì)等，該環(huán)路主要受5-HT調(diào)節(jié)；二是以腹側(cè)紋狀體／伏隔核、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)為中心的獎(jiǎng)賞神經(jīng)環(huán)路，該環(huán)路主要受DA調(diào)節(jié)。抑郁癥患者這2個(gè)環(huán)路都存在神經(jīng)遞質(zhì)濃度、對負(fù)性／正性刺激的反應(yīng)、靜息功能連接、白質(zhì)神經(jīng)纖維、灰質(zhì)體積等多個(gè)水平的異常，且可能分別涉及抑郁癥患者不同的臨床癥狀：內(nèi)隱情緒調(diào)節(jié)環(huán)路異常主要與情緒低落和焦慮癥狀有關(guān)，而獎(jiǎng)賞神經(jīng)環(huán)路主要與快感缺失、精神運(yùn)動性遲滯有關(guān)。有研究顯示這2個(gè)系統(tǒng)的改變還可以預(yù)測臨床抗抑郁治療效果并很有可能成為療效評估指標(biāo)。

　　2．正電子發(fā)射斷層掃描(positronemissioncomputedtomography,PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(single-photonemissioncomputedtomography,SPECT)：

　　PET和SPECT均可定量測量大腦某個(gè)特定分子靶點(diǎn)(通常為神經(jīng)遞質(zhì)的受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體、酶、神經(jīng)細(xì)胞標(biāo)記物等)的濃度，并可定量探究藥物的受體占有率，對于闡明抑郁癥患者腦的分子病理機(jī)制和藥物療效機(jī)制非常有價(jià)值。目前，抑郁癥PET、SPECT研究的主要發(fā)現(xiàn)有：全腦血流和腦代謝的普遍性下降；MAO-A功能增強(qiáng)和SERT、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能亢進(jìn)；前額葉皮質(zhì)、前扣帶回、海馬等腦區(qū)代謝型谷氨酸受體-5(metabotropicglutamatereceptor-5,mGluR5)濃度降低且海馬mGluR5濃度降低程度與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)。

　　由于PET、SPECT價(jià)格昂貴，且目前可用的示蹤劑尚未齊備(如NMDA受體示蹤劑尚未開發(fā))，同時(shí)其數(shù)據(jù)分析方法非常復(fù)雜，這些因素均限制了其大范圍的臨床應(yīng)用，使其目前作為臨床診斷和預(yù)后標(biāo)記物的臨床應(yīng)用前景受限，但在科學(xué)研究和藥物開發(fā)領(lǐng)域仍非常有價(jià)值。

　　3．腦電生理技術(shù)：

　　腦電圖憑借無創(chuàng)、價(jià)廉、簡便等優(yōu)勢，同體液學(xué)指標(biāo)一樣為很有希望普及的生物學(xué)標(biāo)記物之一。目前研究顯示抑郁癥相關(guān)的腦電圖改變有：α波減少，快動眼睡眠強(qiáng)度增加和δ睡眠波比值減小等。有意思的是，腦電圖α波減少還與BDNFval66met基因多態(tài)性有關(guān)，而后者與應(yīng)激和抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，提示腦電圖可能作為抑郁癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)內(nèi)表型。但腦電圖指標(biāo)用于抑郁癥診斷或療效預(yù)測的敏感度和特異度尚有待提高。

　　三、生物化學(xué)和分子生物學(xué)(蛋白質(zhì)組學(xué))標(biāo)記物

　　體液(血液、尿液、唾液、腦脊液)生化指標(biāo)易于獲取，基本無創(chuàng)(除腦脊液外)，且價(jià)格便宜，易于自動化檢測，因此臨床應(yīng)用性好。抑郁癥的體液學(xué)標(biāo)記物研究亦可大致分為較早基于經(jīng)典假說的研究和新近的基于蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，后者雖然研究數(shù)量尚不多，但研究結(jié)果豐富了我們對抑郁癥的認(rèn)識。

　　單胺類代謝物的研究歷史悠久，數(shù)量眾多，但缺乏一致的發(fā)現(xiàn)。下丘腦-垂體-腎上腺軸(thehypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)的改變則可能僅存在于某些亞型患者，如一項(xiàng)大型Meta分析總結(jié)近40年的研究結(jié)果顯示，僅憂郁型抑郁和伴精神病性癥狀的抑郁患者才存在血液、尿液、唾液皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平改變和節(jié)律紊亂，且這種改變經(jīng)治療后有所恢復(fù)；同時(shí)，除抑郁癥外，精神分裂癥、雙相障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等精神障礙也存在HPA軸的改變，且不同精神障礙間的HPA軸改變未發(fā)現(xiàn)明顯的疾病特異性。因此以HPA軸作為抑郁癥診斷標(biāo)記物尚缺乏足夠的敏感度和特異度。

　　抑郁癥炎性假說主要涉及外周血炎性細(xì)胞和促炎性因子增高，包括多種白細(xì)胞介素(白細(xì)胞介素1、2、6)、腫瘤壞死因子-γ、C-反應(yīng)蛋白和小膠質(zhì)細(xì)胞等，抑炎性因子下降，這種改變以疾病發(fā)作期最為明顯；抗炎治療可能改善抑郁癥患者和動物模型某些炎性指標(biāo)，并增強(qiáng)抗抑郁藥的療效；但這種改變僅在小部分患者身上才出現(xiàn)，提示炎性改變亦可能僅為抑郁癥某些亞型的特征。神經(jīng)生長／神經(jīng)可塑性假說的研究主要結(jié)果有外周血和腦組織神經(jīng)營養(yǎng)因子水平如BDNF、GDNF、血管內(nèi)皮生長因子的水平下降(腦組織的改變可能存在腦區(qū)特異性，如BDNF濃度在海馬下降，而在腹側(cè)被蓋區(qū)和伏隔核則升高)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞減少、突觸減少，導(dǎo)致情緒加工和調(diào)節(jié)的異常而出現(xiàn)抑郁癥。由于神經(jīng)生長／神經(jīng)可塑性還涉及精神分裂癥、帕金森病、阿爾茨海默病等多種神經(jīng)精神疾病，因此，基于該假說的標(biāo)記物尚缺乏診斷的特異性。

　　新近的蛋白質(zhì)組學(xué)依靠2D凝膠電泳、液相色譜、質(zhì)譜分析等技術(shù)優(yōu)勢，得以同時(shí)分析大量蛋白質(zhì)的相關(guān)性，以發(fā)現(xiàn)不在現(xiàn)有假說范圍內(nèi)的新靶點(diǎn)，這一優(yōu)勢使其成為目前抑郁癥研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。新發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)涉及能量、脂質(zhì)、谷胱甘肽、胰島素代謝；細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、細(xì)胞生長分化和突觸可塑性等非常廣泛的功能。雖然目前抑郁癥蛋白質(zhì)組學(xué)研究數(shù)量仍較少，但其發(fā)現(xiàn)卻非常豐富。同時(shí)，由于蛋白質(zhì)較基因和mRNA更接近臨床表型，因此蛋白質(zhì)組學(xué)更易發(fā)現(xiàn)具有特異性的診斷和療效預(yù)測／評估標(biāo)記物，有可能是一個(gè)很有希望的研究抑郁癥生物學(xué)標(biāo)記物的技術(shù)。

　　四、前景與研究趨勢

　　雖然我們對于抑郁癥的病因和病理機(jī)制已經(jīng)提出了多個(gè)經(jīng)典假說，并擁有多種研究技術(shù)，但現(xiàn)有研究尚未能發(fā)現(xiàn)某個(gè)確定具有足夠敏感性和特異度的標(biāo)記物，這可能與抑郁癥臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、病因病理機(jī)制的多面性、研究樣本的代表性如不同的疾病期、治療情況以及多種精神障礙共享某些病理機(jī)制等因素有關(guān)。同時(shí)，也可能與抑郁癥的不同病理機(jī)制間的相互作用有關(guān)，如應(yīng)激／高皮質(zhì)醇血癥可導(dǎo)致大腦神經(jīng)生長因子的表達(dá)減少，抑制神經(jīng)生長過程，導(dǎo)致海馬體積減小，并促進(jìn)促炎因子的表達(dá)，增加炎性細(xì)胞水平；促炎性細(xì)胞因子可導(dǎo)致HPA軸激活，損害神經(jīng)生長過程并降低突觸間隙5-HT水平；炎癥和高皮質(zhì)醇水平均可激活單胺類代謝相關(guān)酶類，降低色氨酸和5-HT水平。這種病理機(jī)制的多面性和不同機(jī)制間的相互作用限制了單一標(biāo)記物的敏感度和特異度，因此近年來抑郁癥生物學(xué)標(biāo)記物研究的前沿趨勢是，科學(xué)家們開始考慮整合多種理論假說和技術(shù)以構(gòu)建一個(gè)生物標(biāo)記物集(biomarkerpanel)，從而提高診斷和療效預(yù)測／評估的敏感度和特異度。

　　抑郁癥多項(xiàng)生物標(biāo)記物集的設(shè)想在最近的研究中獲得了較好的診斷／預(yù)測性能：如一項(xiàng)研究整合9項(xiàng)涉及不同假說的血液學(xué)指標(biāo)組成抑郁癥分(majordepressivedisorderscore)，獲得了較高的敏感度[96%(77%~98%)]和特異度[86%(66%~95%)]；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其整合34項(xiàng)炎癥和神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)所構(gòu)建的生物標(biāo)記物集也具有較好的診斷性能(0.69<受試者工作特征曲線下面積<0.86)，尤其在無慢性軀體疾病和未服藥的個(gè)體中效果更佳(0.76<受試者工作特征曲線下面積<0.92)。這些整合了不同假說和技術(shù)手段的生物標(biāo)記物集代表了抑郁癥生物學(xué)標(biāo)記物研究的一個(gè)新趨勢，反映了我們對抑郁癥病因和病理機(jī)制復(fù)雜性認(rèn)識的進(jìn)步，但這些研究的可重復(fù)性還有待其他研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

　　總之，抑郁癥的診斷和療效預(yù)測／評估標(biāo)記物對于其臨床實(shí)踐具有至關(guān)重要的意義。隨著新技術(shù)和新方法的引入，研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些具有足夠診斷或預(yù)測／評估性能的標(biāo)記物(集)，但其可重復(fù)性尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。從臨床實(shí)踐的角度考慮，上述技術(shù)中最有希望得到大范圍普及的是體液學(xué)指標(biāo)、腦電圖和磁共振成像，而遺傳學(xué)技術(shù)以及PET和SPECT則尚需解決其價(jià)格和技術(shù)等問題，但二者對于科學(xué)研究非常有價(jià)值，尤其是PET技術(shù)，在新藥開發(fā)領(lǐng)域意義重大。未來的研究者宜應(yīng)用新技術(shù)進(jìn)一步檢驗(yàn)抑郁癥相關(guān)的假說；并應(yīng)用"組學(xué)"技術(shù)探究新的潛在靶點(diǎn)；同時(shí)整合多種方法以構(gòu)建具有更高診斷和預(yù)測／評估性能的"生物標(biāo)記物集"。隨著新技術(shù)和方法學(xué)的進(jìn)步，抑郁癥生物學(xué)標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用前景令人期待。