一、抑郁癥的候選基因研究
隨著近年來(lái)
遺傳檢測(cè)與分析技術(shù)的飛速發(fā)展，抑郁癥的候選基因研究取得了較有意義的發(fā)現(xiàn)，不僅豐富了經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)異常傳遞假說(shuō)，還對(duì)一些新型易感基因進(jìn)行了初步探索?；谝钟舭Y現(xiàn)有發(fā)病機(jī)制假說(shuō)已開(kāi)展的候選基因研究有：(1)經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相關(guān)基因：包括神經(jīng)遞質(zhì)受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體、合成或代謝限速酶等；(2)生物節(jié)律相關(guān)基因；(3)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)軸相關(guān)基因；(4)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)及其他相關(guān)基因。
上述抑郁癥易感基因中，獲得多篇文獻(xiàn)重復(fù)驗(yàn)證一致性相對(duì)較好、并嘗試對(duì)易感基因參與抑郁癥發(fā)病機(jī)制潛在功能探索的包括：5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-hydroxytrypaminetransporter,5-HTT)、色氨酸羥化酶-2(tryptophanhydroxylase2,TPH2)、BDNF、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)、亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)等。5-HTT基因啟動(dòng)子連鎖多態(tài)區(qū)(linkedpolymorphi
smregion,LPR)參與調(diào)控5-HT轉(zhuǎn)錄水平，等位基因L較之S基因轉(zhuǎn)錄的效能高4倍，導(dǎo)致5-HT再攝取功能及突觸間隙5-HT濃度相差數(shù)倍，且其甲基化水平也與疾病關(guān)聯(lián)；BDNF基因第66位密碼子由纈氨酸(Val)突變?yōu)榧琢虬彼?Met)，進(jìn)而導(dǎo)致BDNF跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和表達(dá)水平下降；重復(fù)驗(yàn)證進(jìn)一步提示了5-HTT及BDNF基因多態(tài)性與抑郁癥關(guān)聯(lián)。TPH2負(fù)責(zé)編碼的限速酶參與腦內(nèi)5-HT合成，已有文獻(xiàn)報(bào)道TPH2基因多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與抑郁癥顯著關(guān)聯(lián)。COMT參與甲基化酶的合成及去甲腎上腺素和多巴胺降解，有研究顯示，COMT基因rs4680(Val108/158Met)多態(tài)性與抑郁癥顯著關(guān)聯(lián)。MTHFR是葉酸和同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶之一，參與多種神經(jīng)精神疾病發(fā)生，MTHFR基因C677T多態(tài)性T等位基因攜帶者抑郁癥患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，并可能與COMT存在交互作用。
事實(shí)上，抑郁癥候選基因研究受到現(xiàn)有發(fā)病機(jī)制假說(shuō)的局限，研究結(jié)果在獨(dú)立樣本中的重復(fù)驗(yàn)證一致性有待提升。目前主要存在以下問(wèn)題：樣本量有限或統(tǒng)計(jì)效能(power)不足、臨床表型異質(zhì)性及不同種群／人群之間遺傳異質(zhì)性較高，單個(gè)候選基因或位點(diǎn)所能解釋的遺傳變異度相對(duì)有限，有必要從全基因組角度篩選抑郁癥易感基因，并開(kāi)展獨(dú)立樣本的重復(fù)驗(yàn)證。
二、抑郁癥的GWAS
隨著全基因組單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)及芯片的廣泛應(yīng)用，GWAS已成為尋找抑郁癥等復(fù)雜疾病易感基因的重要策略。其思路是采用高通量基因分型芯片技術(shù)或者二代測(cè)序技術(shù)篩查全基因組范圍內(nèi)的易感基因或染色體區(qū)域。GWAS策略的優(yōu)點(diǎn)之一是能突破現(xiàn)有的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)的局限性，有望從全基因組范圍發(fā)現(xiàn)全新的發(fā)病機(jī)制；GWAS策略的缺點(diǎn)在于費(fèi)用較高、所需樣本量大、對(duì)疾病遺傳變異的解釋度相對(duì)不足等。
荷蘭建立抑郁焦慮隊(duì)列研究的生物樣本庫(kù)(NetherlandsTwinRegister,NTR；NetherlandsStudyofDepressionandAnxiety,NESDA)納入1862例抑郁癥及1857名健康對(duì)照，結(jié)果未顯示顯著性關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。精神疾病基因組學(xué)聯(lián)盟(PsychiatricGenomicsConsortium,PGC)將研究樣本量擴(kuò)大到了9238例抑郁癥患者及9521名健康對(duì)照，GWAS數(shù)據(jù)的mega分析僅發(fā)現(xiàn)位于染色體3p21.1的rs2535629位點(diǎn)達(dá)到顯著水平(P=5.9×10-9)。中國(guó)牛津弗吉尼亞州立大學(xué)遺傳流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究(China,OxfordandVirginiaCommonwealthUniversityExperimentalResearchonGeneticEpidemiology,CONVERGE)創(chuàng)新性地采用了既往復(fù)雜疾病研究中較少采用的"極端性狀設(shè)計(jì)(extremetraitdesign)"原則，只選取病情嚴(yán)重的5303例中國(guó)漢族女性患者(平均復(fù)發(fā)5.6次)與5337名健康對(duì)照比較，技術(shù)檢測(cè)與分析方面亦創(chuàng)新性地采用低通量DNA測(cè)序及GWAS分析(6242619個(gè)SNP位點(diǎn)數(shù))，結(jié)果與以往大樣本抑郁癥GWAS相比取得了突破。CONVERGE最終發(fā)現(xiàn)去乙?；?sirtuin1,SIRT1)及無(wú)機(jī)焦磷酸化酶／無(wú)機(jī)焦磷酸酶(phospholysinephosphohistidineinorganicpyrophosphatephosphatase,LHPP)多態(tài)性在GWAS水平與抑郁癥顯著關(guān)聯(lián)。SIRT1參與編碼乙?；福饕δ馨ù龠M(jìn)軸突伸長(zhǎng)、神經(jīng)突發(fā)生和樹(shù)突分支、調(diào)控突觸可塑性、參與記憶形成等；曾有研究報(bào)道紅葡萄酒主要成分白藜蘆醇通過(guò)激活SIRT1起到延長(zhǎng)壽命作用；而日本研究者也發(fā)現(xiàn)抑郁癥外周血中SIRT1表達(dá)水平增高。既往也有連鎖分析顯示LHPP與HTR1A基因交互作用與抑郁癥關(guān)聯(lián)，CONVERGE進(jìn)一步驗(yàn)證了之前的結(jié)論。中國(guó)漢族人群中發(fā)現(xiàn)的SIRT1、LHPP多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)聯(lián)結(jié)果，有待其他人群的獨(dú)立樣本中進(jìn)一步驗(yàn)證；SIRT1及LHPP在抑郁癥分子病理機(jī)制及
藥物治療方面的潛在功能，也需要在整體動(dòng)物或人類尸體腦標(biāo)本表達(dá)數(shù)據(jù)中進(jìn)一步探索。
考慮到不同樣本復(fù)雜疾病GWAS可重復(fù)性欠佳，遺傳學(xué)界采取的應(yīng)對(duì)措施有以下2個(gè)方面：一是采用Meta分析方法，在充分考慮人群異質(zhì)性的前提下，統(tǒng)籌分析多個(gè)不同GWAS數(shù)據(jù)，從而提高研究的整體樣本量，顯著提升了等位基因頻率相對(duì)較低、效應(yīng)值相對(duì)較弱的SNPs檢驗(yàn)效能，如上述mega分析等。二是考慮到復(fù)雜疾病的臨床異質(zhì)性，針對(duì)疾病的內(nèi)表型或特定性狀分析以提升檢驗(yàn)效能，如2015年人格遺傳聯(lián)盟(GeneticsofPersonalityConsortium)在27個(gè)隊(duì)列63000名被試中發(fā)現(xiàn)MAGI1基因與人格維度GWAS水平顯著關(guān)聯(lián)，該基因曾被報(bào)道與雙相障礙和精神分裂癥關(guān)聯(lián)，采用多基因風(fēng)險(xiǎn)值(polygenicriskscore,PRS)方法在獨(dú)立GWAS樣本中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)質(zhì)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因型可顯著預(yù)測(cè)抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)。
隨著遺傳數(shù)據(jù)的大量積累，突破單一病種的GWAS綜合分析為研究者提供了新的思路。PGC的2項(xiàng)研究極有代表性：其一，研究者通過(guò)對(duì)33332例病例與27888名對(duì)照GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析，發(fā)現(xiàn)5種常見(jiàn)精神障礙(精神分裂癥、孤獨(dú)癥譜系障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、雙相障礙及抑郁癥)同時(shí)與神經(jīng)元鈣離子通道基因CACNA1C和CACNB2多態(tài)性關(guān)聯(lián)；其二，進(jìn)一步分析不同疾病的遺傳重疊度發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥與雙相障礙之間的遺傳重疊程度為15％，與抑郁癥重疊度9%，與孤獨(dú)癥重疊度3%；雙相障礙與抑郁癥重疊度10%。這種跨病種綜合分析方法，從另一個(gè)獨(dú)立的視角提供了對(duì)不同精神障礙遺傳基礎(chǔ)異同性的嶄新分析思路；但這種多個(gè)基因?qū)?yīng)同一種疾病(many-to-one)，或一種基因共同參與調(diào)節(jié)多種疾病(one-to-many)的復(fù)雜遺傳機(jī)制，以及種族的遺傳異質(zhì)性及疾病臨床表型的差異仍待深入探索。
三、抑郁癥的分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)用于臨床實(shí)踐的可能性
1．抑郁癥遺傳流行病學(xué)研究的提示意義：
遺傳流行病學(xué)研究為量化評(píng)定遺傳因素、環(huán)境因素及其交互作用參與復(fù)雜疾病發(fā)病機(jī)制起到了非常重要的作用，也為抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提供了量化指標(biāo)依據(jù)。家系與雙生子研究顯示，抑郁癥的遺傳度31%~50%，即遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素在抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中起到31%~50％的作用；抑郁癥患者一級(jí)親屬(父母、子女、同胞)患病風(fēng)險(xiǎn)則是一般人群的2~3倍；抑郁癥同卵雙生子中同病率33%~86%，異卵雙生子中同病率16%~38%，提示遺傳因素在抑郁癥發(fā)病過(guò)程中起到重要作用。上述重要的流行病學(xué)數(shù)據(jù)為臨床遺傳咨詢提供了重要的理論依據(jù)。
盡管已有大量研究數(shù)據(jù)支持遺傳因素在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的重要性，環(huán)境因素的誘發(fā)作用同樣重要，環(huán)境應(yīng)激源與個(gè)體生物易感性相互作用導(dǎo)致精神疾病發(fā)生發(fā)展。文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)激
性生活事件可能是抑郁癥發(fā)病的"觸發(fā)器"：隨著抑郁癥復(fù)發(fā)次數(shù)的增加，應(yīng)激性生活事件所起作用逐漸超過(guò)了先天遺傳因素的作用，從首次抑郁發(fā)作時(shí)，低遺傳風(fēng)險(xiǎn)組和高遺傳風(fēng)險(xiǎn)組的應(yīng)激指數(shù)分別為15和5；到第4次抑郁發(fā)作時(shí)，低遺傳風(fēng)險(xiǎn)組和高遺傳風(fēng)險(xiǎn)組應(yīng)激指數(shù)分別為2和5。上述研究提示，遺傳因素、環(huán)境因素及其交互作用共同導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生，且環(huán)境因素在一定程度上增加了遺傳基礎(chǔ)對(duì)抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，但具體機(jī)制待進(jìn)一步闡明。上述PGC針對(duì)不同病種遺傳重疊度的研究，因采用PRS量化評(píng)估不同疾病的遺傳重疊度，臨床上有望為不同家系成員、不同類別精神障礙患病風(fēng)險(xiǎn)遺傳咨詢與預(yù)測(cè)提供線索依據(jù)。
2．抑郁癥藥物遺傳學(xué)研究的提示意義：
近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)及其他疾病領(lǐng)域如腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的飛速進(jìn)展，個(gè)體化藥物治療應(yīng)用于臨床實(shí)踐已初露端倪，并有望成為未來(lái)5~10年最振奮的研究結(jié)果之一。抑郁癥的藥物遺傳學(xué)研究取得較大進(jìn)展，尤其是基于抑郁癥序貫治療研究(SequencedTreatmentAlternativestoRelieveDepression,STAR*D)等臨床試驗(yàn)樣本的后續(xù)藥物基因組學(xué)研究，為抑郁癥提供了潛在的新型治療靶點(diǎn)。目前已獲文獻(xiàn)支持較多的SSRIs治療效應(yīng)易感基因有5-HTT,HTR2A,MAOA,BDNF,GNB3,TPH2,CYP2D6,CYP2C19,ABCB1等；如5-HTT基因LPR多態(tài)性L等位基因攜帶者SSRIs療效較好；抗抑郁藥療效與不良反應(yīng)受CYP酶基因分型的顯著影響。Porcelli等報(bào)道，高加索人群5-HTT基因型L等位基因可以預(yù)測(cè)抗抑郁藥緩解作用。BDNF有促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)分化，影響神經(jīng)結(jié)構(gòu)和可塑性作用，文獻(xiàn)提示BDNF表達(dá)水平有望成為抗抑郁藥療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)記，也為未來(lái)抑郁癥的精準(zhǔn)醫(yī)療提供了依據(jù)。
全基因組表達(dá)譜分析、外顯子測(cè)序等技術(shù)手段，也有助于彌補(bǔ)GWAS重復(fù)性較低的缺陷。Tammiste等在接受12周SSRIs治療的抑郁癥患者中，選擇療效好與差的患者各5例進(jìn)行外顯子組測(cè)序，并在2個(gè)艾司西酞普蘭治療12周獨(dú)立樣本(n1=116,n2=394)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)攜帶骨形態(tài)發(fā)生蛋白5(bonemorphogeneticprotein5,BMP5)基因rs41271330風(fēng)險(xiǎn)等位基因A的抑郁癥患者中約30％者SSRIs療效差，提示該基因有望用于抗抑郁藥療效個(gè)體化差異的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。
值得一提的，藥物基因組學(xué)檢測(cè)產(chǎn)品GeneSight?對(duì)藥物代謝及療效相關(guān)候選基因測(cè)試，有助于預(yù)測(cè)抗抑郁藥個(gè)體化反應(yīng)。若將治療有效標(biāo)準(zhǔn)設(shè)為HAMD17減分率≥50%，則依據(jù)GeneSight基因分型指導(dǎo)組抑郁癥患者的SSRIs治療有效率為常規(guī)治療組的2.3倍(AssurexHealth個(gè)體化醫(yī)藥公司)。未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的實(shí)施將有助于推動(dòng)抗抑郁藥的個(gè)體化治療，但前提是質(zhì)量較好的臨床藥物試驗(yàn)樣本及其遺傳標(biāo)本庫(kù)的積累。
近兩年，有關(guān)新型快速起效抗抑郁藥為抑郁癥的藥物遺傳學(xué)研究提出了挑戰(zhàn)，在前期遺傳學(xué)研究取得了一定線索支持。難治性抑郁癥患者單次服用N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDA)通路新藥拉尼西明80min后，約32％患者癥狀分顯著下降，未來(lái)有望基于NMDA分子通路，開(kāi)發(fā)出具有與氯胺酮相同臨床療效，且無(wú)類似不良反應(yīng)的新藥。Opal等發(fā)現(xiàn)新型5-HT受體阻斷劑可起到快速抗抑郁作用，阻斷5-HT2C受體，可使更多多巴胺被釋放進(jìn)入前額葉皮質(zhì)，小鼠抑郁癥狀顯著緩解，揭示一種新的快速抗抑郁生物學(xué)機(jī)制，且其不良反應(yīng)有望比氯胺酮和東莨菪堿更少。但臨床治療的個(gè)體遺傳學(xué)差異若用于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方案的構(gòu)建有待進(jìn)一步研究。
盡管新型藥物和技術(shù)不斷涌現(xiàn)，但抑郁癥藥物基因組研究目前仍面臨樣本量小、缺乏精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)預(yù)測(cè)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等問(wèn)題。針對(duì)樣本量小的問(wèn)題，建議以基因型作為分組變量，則小樣本藥物遺傳學(xué)研究時(shí)滿足少見(jiàn)等位基因純合子一組的樣本量至少需滿足方差分析或t檢驗(yàn)的最小樣本量要求。針對(duì)缺乏精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)證據(jù)問(wèn)題，應(yīng)進(jìn)一步在完善臨床評(píng)估的獨(dú)立研究、縱向隨訪樣本中進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，候選基因的選擇需充分考慮藥代學(xué)和藥效學(xué)的相關(guān)靶基因。
四、展望
分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展和臨床及生物數(shù)據(jù)的積累為抑郁癥遺傳學(xué)研究提供了良好的契機(jī)。目前抑郁癥的分子遺傳學(xué)研究已取得一定成果，預(yù)計(jì)未來(lái)一二十年中，采用新型分子遺傳學(xué)篩查技術(shù)，例如GWAS和全外顯子和全基因組下一代測(cè)序，是發(fā)現(xiàn)抑郁癥等復(fù)雜疾病新的易感基因非常有前景的技術(shù)，為其發(fā)病機(jī)制的探索和臨床治療提供了新思路。
但由于抑郁癥本身存在著遺傳異質(zhì)性、臨床表型異質(zhì)性、多基因效能等問(wèn)題，今后研究仍然需要在不同人群、不同樣本中進(jìn)行驗(yàn)證。針對(duì)這些問(wèn)題，未來(lái)的研究策略可以參考：(1)采用精神病理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、腦影像學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算生物學(xué)等學(xué)科合作，與臨床詳細(xì)、客觀、量化評(píng)估指標(biāo)相結(jié)合，針對(duì)抑郁癥特定癥狀或內(nèi)表型(如腦影像學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)等多維度評(píng)估指標(biāo))，結(jié)合基因表達(dá)與功能開(kāi)展研究，篩查相關(guān)易感基因；(2)嚴(yán)格控制研究中非遺傳因素的干擾，如不同種族中抑郁癥相關(guān)的基因型不同，單一種族入組，重復(fù)考慮人群結(jié)構(gòu)的影響或混雜作用；(3)采用適宜樣本量(最好在5000對(duì)病例對(duì)照或5000個(gè)核心家系以上，藥物基因組學(xué)研究盡量保證少見(jiàn)等位基因純合子達(dá)到t檢驗(yàn)或方差分析要求的最小樣本量)、規(guī)范的統(tǒng)計(jì)方法(包括單因素、多因素、甚至納入決策樹(shù)等方法)，有助于提高研究的檢驗(yàn)效能。由于抑郁癥的復(fù)雜性，可能涉及多種發(fā)病機(jī)制，未來(lái)還需要結(jié)合多種不同的研究手段，包括新型的千人基因組計(jì)劃、ENCODE計(jì)劃、miRNA或lincRNA、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、腦連接組學(xué)等數(shù)據(jù)，綜合分析與評(píng)估，以更好解釋抑郁癥的遺傳機(jī)制。此外，未來(lái)發(fā)展發(fā)現(xiàn)還包括：依據(jù)基因型分布開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)及遠(yuǎn)期臨床隊(duì)列隨訪研究，結(jié)合內(nèi)表型指標(biāo)，構(gòu)建精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷與療效預(yù)測(cè)模型；開(kāi)展相關(guān)遺傳咨詢門(mén)診及服務(wù)等。
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