一、炎性介質(zhì)與抑郁癥的關(guān)聯(lián)性研究
在抑郁癥炎性機(jī)制中，細(xì)胞因子和急性期蛋白是最重要的調(diào)節(jié)因子。細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、干擾素和腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等。急性期蛋白主要代表物質(zhì)是C-反應(yīng)蛋白。
1．表達(dá)相關(guān)研究：
大量臨床研究顯示，抑郁癥患者存在外周血炎性介質(zhì)水平改變，且可被抗抑郁藥治療而逆轉(zhuǎn)。
細(xì)胞因子：病因?qū)W：系統(tǒng)綜述和Meta分析顯示，抑郁癥患者外周血清或血漿中IL-6、TNF-α表達(dá)升高，青少年抑郁患者IL-1β、TNF-α表達(dá)升高，并與兒童創(chuàng)傷、神經(jīng)
發(fā)育存在關(guān)聯(lián)。Khandaker等對(duì)4500名青少年進(jìn)行為期9年的前瞻性追蹤研究，結(jié)果顯示IL-6水平升高可增加抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。范開華等研究顯示，我國(guó)抑郁癥患者IL-6和IL-1β表達(dá)均高于對(duì)照組?？挂钟舣熜В篐annestad等的Meta分析顯示，抗抑郁治療能夠降低個(gè)體血清IL-6、IL-1β表達(dá)水平，TNF-α變化不顯著；進(jìn)一步分層分析顯示，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)抗抑郁藥可降低IL-6和TNF-α水平。另有Meta分析顯示，抗抑郁治療無效患者呈現(xiàn)出高炎性水平，抗抑郁治療后IL-6表達(dá)下降，難治性抑郁患者治療無效與持續(xù)性TNF-α增高有關(guān)。
C-反應(yīng)蛋白：病因?qū)W：有研究顯示，C-反應(yīng)蛋白表達(dá)升高與抑郁癥狀明顯相關(guān)，C-反應(yīng)蛋白水平升高可明顯增加抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但Copeland等對(duì)1420名兒童青少年進(jìn)行的前瞻性隨訪研究顯示，C-反應(yīng)蛋白水平升高不是抑郁癥的預(yù)測(cè)因素，而與抑郁癥的累積發(fā)作次數(shù)有關(guān)?？挂钟舣熜В篗eta分析顯示，抗抑郁治療后C-反應(yīng)蛋白水平降低。有研究使用艾司西酞普蘭和去甲阿米替林治療抑郁癥患者12周，結(jié)果顯示，如果基線C-反應(yīng)蛋白濃度較低(<1mg/L)，使用艾司西酞普蘭治療效果較好；如果基線C-反應(yīng)蛋白濃度較高，使用去甲阿米替林治療效果較好。
綜上所述，IL-1β、IL-6、TNF-α、C-反應(yīng)蛋白等炎性介質(zhì)可能成為抑郁癥發(fā)病和療效評(píng)估的重要生物學(xué)標(biāo)記物。但是，炎性介質(zhì)是否在抑郁癥中具有較好的特異性呢？Gold
smith等的Meta分析顯示，抑郁癥、雙相障礙和精神分裂癥患者IL-6、TNF-α、可溶性白細(xì)胞介素-2受體(sIL-2R)、IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)高于正常對(duì)照；治療后，抑郁癥和精神分裂癥患者IL-6表達(dá)降低，雙相障礙躁狂發(fā)作患者IL-1受體拮抗劑表達(dá)降低，精神分裂癥患者可溶性IL-2受體表達(dá)升高；慢性期抑郁癥患者IL-6增加，精神分裂癥和雙相障礙患者IL-6、IL-1β、可溶性IL-2受體表達(dá)增加。提示抑郁癥、雙相障礙和精神分裂癥在疾病急性和慢性階段可能存在相似的神經(jīng)免疫功能異常，未來仍需要進(jìn)一步研究以確定抑郁癥特異的生物學(xué)標(biāo)記物。
遺傳易感性也是影響抑郁癥的重要病因，細(xì)胞因子、C-反應(yīng)蛋白以及代謝酶相關(guān)基因遺傳易感性與抑郁癥關(guān)系密切。
細(xì)胞因子基因：多個(gè)炎性細(xì)胞因子與抑郁癥存在關(guān)聯(lián)性。其中，IL-1β和TNF-α的功能區(qū)基因變異與抑郁癥發(fā)病及抗抑郁療效更為密切，而IL-6基因多數(shù)研究顯示與抑郁癥或抑郁癥狀無關(guān)聯(lián)。IL-1β：關(guān)于IL-1β與抑郁癥的關(guān)聯(lián)研究主要集中在-511(C/T)(rs16944)基因多態(tài)性。有研究顯示，C等位基因與抑郁癥嚴(yán)重程度、老年抑郁癥早發(fā)以及抗抑郁療效不足有關(guān)。IL-1β基因-511(C/T)和-31(T/C)(rs1143627)多態(tài)性組成的C/C-T/T單倍型與復(fù)發(fā)抑郁相關(guān)，并能夠升高IL-1β的表達(dá)水平。關(guān)于新疆維吾爾族抑郁癥患者的研究顯示，未發(fā)現(xiàn)IL-1β基因與抑郁癥發(fā)病有關(guān)。TNF-α：研究顯示TNF-α基因啟動(dòng)子區(qū)-308(A/G)(rs1800629)多態(tài)性與抑郁癥相關(guān)。Kim等在韓國(guó)人群研究顯示，A等位基因與抑郁癥以及卒中后抑郁有關(guān)，而Cerri(2009年)在高加索人群研究則顯示G等位基因與老年抑郁癥發(fā)病有關(guān)，以上研究結(jié)果不同可能由于種族差異所致。此外，Bosker等研究顯示，TNF-α基因的rs769178多態(tài)性與抑郁癥有關(guān)。目前暫未檢索到TNF-α基因與中國(guó)漢族人群的關(guān)聯(lián)研究報(bào)道。
C-反應(yīng)蛋白基因：盡管諸多研究顯示C-反應(yīng)蛋白升高與抑郁癥關(guān)系密切，但關(guān)于其遺傳易感性仍缺乏令人信服的證據(jù)。Almeida等[18]在3700名社區(qū)老年男性(年齡≥70歲)人群的研究顯示，C-反應(yīng)蛋白基因rs1205(G/A)多態(tài)性與血清低C-反應(yīng)蛋白濃度相關(guān)，并增加老年抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；攜帶AA基因型患抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)明顯高于GG/GA型。Luciano等選取1936名蘇格蘭人作為研究對(duì)象，其中1091名年齡≥70歲，結(jié)果顯示，rs1800947(C/G)基因多態(tài)性與年齡>80歲老年抑郁癥發(fā)病相關(guān)。但是，Halder(2010年)和Gaysina(2011年)等以正常人和有情緒問題青少年人群為研究對(duì)象的研究并未發(fā)現(xiàn)C-反應(yīng)蛋白基因與抑郁癥狀以及情緒問題有關(guān)。
代謝酶相關(guān)基因：磷脂酶A2(phospholipasea2,PLA2)、環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX2)、一氧化氮合酶(oxydenitriquesynthase,NOS)等代謝酶的相關(guān)遺傳變異也與抑郁癥有關(guān)。PLA2:Pae(2004年)等在韓國(guó)人群中的研究顯示PLA2基因BanI多態(tài)性的G等位基因能夠增加抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Su等在中國(guó)漢族人群中也發(fā)現(xiàn)BanI多態(tài)性能夠增加丙型肝炎患者干擾素-α所致的抑郁癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。COX2：Su等[20]研究顯示，COX2基因rs4648308多態(tài)性與干擾素-α所致抑郁相關(guān)，A等位基因和A/G基因型是風(fēng)險(xiǎn)基因。Ga?ecki等[21]研究顯示，-765(G/C)多態(tài)性與復(fù)發(fā)抑郁癥有關(guān)，G/G基因型和G等位基因攜帶者抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍。NOS：Galecki等研究顯示，NOS2A基因啟動(dòng)子區(qū)-1026(C/A)多態(tài)性以及外顯子22和29區(qū)的2個(gè)SNPs能夠增加高加索人群抑郁發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但是，Okumura和Yu等在亞洲人群中并未發(fā)現(xiàn)NOS基因與抑郁癥以及抗抑郁療效有關(guān)。
以上研究結(jié)果提示，IL-1β、TNF-α、C-反應(yīng)蛋白等基因可能與抑郁癥關(guān)系更為密切。部分研究結(jié)果也存在不一致性，可能與種族差異、樣本例數(shù)、研究方法不同等有關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)IL-4、IL-10、IL-18、干擾素-γ等基因也與抑郁癥發(fā)病及轉(zhuǎn)歸相關(guān)。正如前面表達(dá)相關(guān)指標(biāo)一樣，精神分裂癥和雙相障礙也存在與抑郁癥相似的遺傳易感基因及位點(diǎn)，如：IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α、C-反應(yīng)蛋白、NOS等，目前仍未能確定抑郁癥的易感基因或位點(diǎn)。最近有研究顯示，在與精神疾病炎性相關(guān)的易感基因中，抑郁癥與精神分裂癥和雙相障礙等疾病沒有重疊的共表達(dá)基因。因此，未來仍有可能找到抑郁癥真正相關(guān)的特異性較高的易感基因或位點(diǎn)。
二、炎性介質(zhì)可能的致抑郁病理機(jī)制
目前已發(fā)現(xiàn)炎性介質(zhì)影響抑郁癥的多重發(fā)病機(jī)制，主要包括對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌以及神經(jīng)可塑
性功能的影響。
1．對(duì)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的影響：
單胺能神經(jīng)遞質(zhì)作用低下被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制之一。細(xì)胞因子可通過影響單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的濃度、單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體及受體的數(shù)量和功能而在抑郁癥中發(fā)揮重要作用。例如，細(xì)胞因子能增加2,3-吲哚胺雙加氧酶活性，促進(jìn)5-羥色胺前體色氨酸降解為犬尿酸及喹啉酸，進(jìn)而減少5-羥色胺合成促成抑郁癥發(fā)生；同時(shí)也能促進(jìn)谷氨酸釋放，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)毒性。給予氯胺酮可快速改善抑郁癥狀，基線血清中IL-1β、IL-6水平及犬尿酸／色氨酸比值較高的患者對(duì)氯胺酮抗抑郁治療更敏感。
2．對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamicpituitarygonadalaxis，HPA)軸的影響：
HPA軸功能亢進(jìn)在抑郁癥病理生理機(jī)制中起著重要作用。細(xì)胞因子對(duì)HPA軸及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素有顯著激活作用。IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子濃度增加與HPA軸功能紊亂相關(guān)，其在抑郁患者中表現(xiàn)為皮質(zhì)醇水平升高。此外，細(xì)胞因子還可以阻礙皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致受體對(duì)糖皮質(zhì)激素濃度升高失去敏感，造成HPA軸活動(dòng)過度。有研究顯示，細(xì)胞因子如干擾素-α、TNF-α等在糖皮質(zhì)激素抵抗中發(fā)揮著作用。
3．對(duì)神經(jīng)可塑性的影響：
神經(jīng)可塑性障礙也是抑郁癥的一個(gè)重要病理機(jī)制。研究顯示細(xì)胞因子能夠減少某些腦區(qū)(特別是海馬)神經(jīng)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)支持和神經(jīng)發(fā)生，從而影響神經(jīng)可塑性。早年應(yīng)激、創(chuàng)傷能夠引起機(jī)體炎性反應(yīng)，影響大腦神經(jīng)可塑性變化，最終引起抑郁癥。激活的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞可以增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，這是一種參與神經(jīng)重塑的生長(zhǎng)因子。在脂多糖致炎性動(dòng)物模型上給予受體酪氨酸激酶B激動(dòng)劑和拮抗劑，小鼠前額葉和海馬齒狀回、CA3區(qū)樹突棘密度增加，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)通路相關(guān)分子表達(dá)發(fā)生改變。
4．神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用：
中樞免疫反應(yīng)還通過小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞來調(diào)節(jié)。膠質(zhì)細(xì)胞功能紊亂引起神經(jīng)活性改變進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥，膠質(zhì)細(xì)胞還通過影響HPA軸、神經(jīng)發(fā)生、細(xì)胞增殖分化與精神疾病有關(guān)?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞引起氧化應(yīng)激，產(chǎn)生一氧化氮，增加炎癥可能。有趣的是，在抑郁癥患者背側(cè)前扣帶回中發(fā)現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞的增加和巨噬細(xì)胞的聚集。使用米諾環(huán)素、四環(huán)素等抗感染藥能夠增加前額葉皮質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞活性。
三、抑郁癥炎性反應(yīng)的影響因素
目前認(rèn)為許多增加抑郁癥發(fā)病易感性的風(fēng)險(xiǎn)因素都與炎性反應(yīng)有一定關(guān)系，如：社會(huì)心理應(yīng)激、不良飲食、運(yùn)動(dòng)減少、肥胖、吸煙、腸道菌群紊亂等。
1．社會(huì)心理應(yīng)激：
急慢性應(yīng)激、兒童期創(chuàng)傷可通過影響神經(jīng)免疫系統(tǒng)增加抑郁的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，應(yīng)激可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)促炎性細(xì)胞因子和代謝酶釋放增加，包括：IL-1、IL-6、COX-2等，進(jìn)而引起抑郁和焦慮行為。前瞻性追蹤研究也顯示應(yīng)激能夠顯著增加個(gè)體的炎癥風(fēng)險(xiǎn)，C-反應(yīng)蛋白、IL-6等炎性因子明顯增加。
2．不良飲食：
食物的致炎效應(yīng)是精神疾病一個(gè)重要的影響因素。研究發(fā)現(xiàn)食物能夠影響炎性反應(yīng)、腸道菌群與抑郁癥有關(guān)。食用富含蔬菜、水果、谷物、豆類、魚類以及Omega-3脂肪酸能夠降低人體血漿中C-反應(yīng)蛋白、IL-6等炎性標(biāo)記物水平，減少抑郁癥發(fā)生。反之，食用富含肉類、高糖高脂、精制和加工食物能夠增加炎性因子水平。
3．肥胖：
Meta分析顯示，肥胖能夠增加抑郁55％的風(fēng)險(xiǎn)，而抑郁能增加肥胖58％的風(fēng)險(xiǎn)。肥胖就是一種炎性狀態(tài)，脂肪細(xì)胞中含有大量的炎性因子。脂肪酸、瘦素水平、HPA軸功能和氧化應(yīng)激被認(rèn)為都與肥胖的炎性反應(yīng)有關(guān)，肥胖能引起C-反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α等炎性因子改變與抑郁有關(guān)。
4．吸煙：
流行病學(xué)研究顯示，抑郁癥患者吸煙比例明顯高于正常人群。吸煙導(dǎo)致抑郁的一個(gè)重要途徑就是炎性反應(yīng)。吸煙能夠增加炎性因子水平，包括C-反應(yīng)蛋白、IL-1β、IL-6、TNF-α，進(jìn)而影響小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活性。
5．腸道菌群和Toll樣受體-4(TLR-4)通路：
研究顯示抑郁癥患者血漿IgA和(或)IgM濃度增高。IgA、IgM抗體引起的免疫反應(yīng)能夠直接作用于細(xì)菌脂多糖，進(jìn)而影響腸道菌群(革蘭陰性菌)平衡。脂多糖是一種有毒物質(zhì)，能夠活化免疫細(xì)胞與TLR-4受體結(jié)合，啟動(dòng)核轉(zhuǎn)錄因子Kβ細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，進(jìn)而激活炎性因子釋放，包括：TNF-α、IL-1、COX-2等。
此外，還有運(yùn)動(dòng)減少、睡眠障礙、維生素-D缺乏等因素也參與了機(jī)體的炎性反應(yīng)并與抑郁有關(guān)。未來還需進(jìn)一步研究探討影響抑郁癥炎性機(jī)制的相關(guān)危險(xiǎn)因素。
四、小結(jié)與展望
綜上所述，免疫炎性反應(yīng)是抑郁癥發(fā)生的重要病理生理機(jī)制。從生物學(xué)機(jī)制上看，抑郁癥存在免疫炎性"亞型"，抗炎治療能夠影響抑郁癥的轉(zhuǎn)歸。未來仍需對(duì)抑郁癥炎性因子網(wǎng)絡(luò)變化及其多重效應(yīng)進(jìn)行深入研究，對(duì)炎性反應(yīng)致抑郁的作用機(jī)制在多個(gè)水平上進(jìn)行系統(tǒng)論證，以期真正找到影響抑郁癥發(fā)生發(fā)展的神經(jīng)免疫學(xué)生物標(biāo)記物。
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