概述

　　卒中指由于血栓、栓塞或出血事件造成腦血流供應(yīng)的突然中斷，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織的持久性損害。約85%的卒中為缺血性，12%為出血性。其發(fā)生率在不同年齡段的個體中差異很大：55-64歲個體的發(fā)病率為10-20/10,000人，而85歲以上者則高達(dá)200/10,000人。

　　與腦血管疾病相關(guān)的神經(jīng)精神障礙臨床表現(xiàn)復(fù)雜，包括抑郁、焦慮障礙、淡漠、認(rèn)知障礙、躁狂、精神病、病理性情感表達(dá)、災(zāi)難反應(yīng)、疲勞及病感失認(rèn)（anosognosia）。其中，首項針對PSD的系統(tǒng)縱向研究顯示，PSD與卒中患者日?；顒庸δ堋⑸鐣δ芗罢J(rèn)知功能的受損嚴(yán)重度均相關(guān)。

　　1984年發(fā)表于《腦》的研究首次發(fā)現(xiàn)，相比于其他部位卒中者，左前半球卒中者發(fā)生重型及輕型抑郁的風(fēng)險升高。同年，首項針對PSD治療的隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究顯示，去甲替林可有效治療PSD。

　　診斷

　　DSM-5中，卒中后心境障礙的定義為：卒中所造成的、帶有抑郁特質(zhì)、重型抑郁樣發(fā)作或混合心境特質(zhì)的心境障礙。事實上，DSM-5中唯一一個腦血管疾病特異性診斷條目為重度或輕度血管性神經(jīng)認(rèn)知障礙。

　　對于卒中相關(guān)心境障礙患者而言，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

　　▲“重型抑郁發(fā)作”：存在抑郁心境或興趣/快感缺失，且伴有其他至少4種抑郁癥狀，持續(xù)至少2周；

　　▲“具有抑郁特質(zhì)”：存在抑郁心境或興趣/快感缺失，且伴有其他至少2種但少于5種抑郁癥狀，持續(xù)至少2周。

　　血管性抑郁的臨床定義于1997年提出，1998年經(jīng)由MRI掃描下的皮質(zhì)下病變及白質(zhì)高信號得以確認(rèn)。血管性抑郁患者起病往往較晚，認(rèn)知損害嚴(yán)重，家庭及個人抑郁史比例低；相比于非血管性抑郁老年患者，軀體功能損害較重。另外，執(zhí)行功能受損和/或存在腦白質(zhì)高信號進(jìn)行性加重的血管性抑郁患者對抗抑郁藥治療應(yīng)答較差，且病程更易遷延為慢性及復(fù)發(fā)。

　　盡管血管性抑郁與小血管缺血相關(guān)，而PSD與大血管梗死相關(guān)（腔隙性腦梗死屬例外），大部分研究提示，兩種臨床狀況具有很多相似之處，如相比于非血管性抑郁老年患者較低的家庭及個人抑郁史，更為顯著的執(zhí)行功能受損，以及更高的殘疾程度?，F(xiàn)有證據(jù)提示，PSD為血管性抑郁的一種形式。

　　發(fā)病率及患病率

　　相關(guān)研究遍布全球各地，引用最多的證據(jù)來自大數(shù)據(jù)庫的meta分析研究。最近的一項meta分析研究共納入了來自61個隊列的25,488名受試者。結(jié)果顯示，31%的患者在卒中后5年內(nèi)的任一時點罹患抑郁。更早的一項研究中，這一數(shù)字為29%。另外，卒中后5年內(nèi)患者出現(xiàn)一次或多次抑郁發(fā)作的累積比例為39-52%。

　　這些meta分析的貢獻(xiàn)在于證明，PSD的確是卒中常見且重要的并發(fā)癥之一，并反駁了先前“PSD相關(guān)數(shù)據(jù)被夸大”的觀點。然而，這些研究也納入了很多以量表主觀臨界值作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究，同時也未能有效區(qū)分重型抑郁及其他形式的抑郁，有的研究還忽略了卒中后時間、臨床設(shè)置及卒中嚴(yán)重度等因素對抑郁患病率的影響。

　　危險因素

　　先前探討PSD發(fā)病危險因素的前瞻性研究很少，提出具體預(yù)測模型者更少，且無一在獨立卒中患者群體中得到復(fù)制。先前所人們所探討的PSD危險因素包括遺傳因素、年齡、性別、軀體及精神疾病史、卒中類型及嚴(yán)重度、病變位置、殘疾程度及社會支持。

　　遺傳因素

　　5-HTTLPR及STin2VNTR基因多態(tài)性與卒中幸存者罹患抑郁相關(guān)。5-HTTLPR基因的表觀遺傳學(xué)修飾同樣與PSD的發(fā)病及嚴(yán)重度相關(guān)，如甲基化程度升高與卒中2周及1年后的PSD獨立相關(guān)，但這一結(jié)果僅適用于5-HTTLPRs/s基因型的個體；對于同一組受試者而言，較高的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）基因甲基化狀態(tài)則與隨訪12個月內(nèi)PSD的發(fā)生及更為嚴(yán)重的癥狀相關(guān)。

　　人口學(xué)因素

　　一項系統(tǒng)綜述顯示，性別與年齡均與PSD發(fā)病無關(guān)；上述結(jié)果在一項納入23項研究、18,374名卒中患者的研究中得到了復(fù)制。

　　軀體及精神疾病史

　　包括高血壓及高膽固醇血癥在內(nèi)的主要心血管風(fēng)險因素似乎與PSD無關(guān)，但PSD患者存在糖尿病史的比例可能更高。個人抑郁和/或焦慮史被一致認(rèn)定為PSD的危險因素，而在為數(shù)不多的相關(guān)研究中，家族抑郁史也與PSD相關(guān)。

　　卒中特征及病變位置

　　現(xiàn)有證據(jù)強(qiáng)烈提示，卒中嚴(yán)重度與PSD顯著相關(guān)；另一方面，近期的系統(tǒng)綜述則不支持卒中類型（如缺血、出血）或機(jī)制（如血栓、栓塞）與PSD的相關(guān)性。

　　病變位置被廣泛視為PSD危險因素，但證據(jù)并不一致。如最近一項納入了43項研究、5,507名卒中患者的meta分析顯示，卒中位置與抑郁風(fēng)險相關(guān)性的比值比為0.99（95%CI=0.88–1.11）?？紤]到研究高度的異質(zhì)性，上述結(jié)果并不奇怪。然而，連續(xù)有研究顯示，左側(cè)額葉皮質(zhì)病變及接近額極的病變與PSD相關(guān)。

　　本文作者相信，初次臨床卒中后2個月內(nèi)的PSD與左額葉及左基底節(jié)病變相關(guān)；事實上，大腦情感存在偏側(cè)化現(xiàn)象，而在治療血管性抑郁患者時，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）只有在作用于左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)時方可發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)；上述事實均可支持這一觀點。

　　功能及認(rèn)知損害

　　日常起居活動功能受損的嚴(yán)重程度為PSD最為一致的危險因素；然而，其關(guān)聯(lián)強(qiáng)度相對較弱，僅能解釋PSD嚴(yán)重度10%的方差。認(rèn)知損害與PSD的相關(guān)性已較為明確，相關(guān)結(jié)果已得到了復(fù)制。然而，重性抑郁與認(rèn)知損害之間的強(qiáng)相關(guān)性應(yīng)加以注意，而近年來的meta分析并沒有區(qū)分重型抑郁、輕型抑郁或存在抑郁癥狀。

　　社會支持

　　針對PSD與社會支持相關(guān)性的研究結(jié)論并不一致，原因很可能在于社會支持定義及評估的異質(zhì)性。例如，盡管社會紐帶的數(shù)量與PSD嚴(yán)重度似乎呈負(fù)相關(guān)，但居住狀況及婚姻狀態(tài)與PSD的相關(guān)性并不一致。

　　對卒中康復(fù)及死亡的影響

　　很多研究探討了基線時的抑郁情況與6個月及更長時間后的功能及運動狀況的相關(guān)性。相比于無應(yīng)答患者，對去甲替林或氟西汀治療產(chǎn)生應(yīng)答的PSD患者日常起居功能的改善更為顯著。與之類似，一項縱向研究顯示，對于在12周的治療內(nèi)對去甲替林或氟西汀產(chǎn)生應(yīng)答的PSD患者而言，其認(rèn)知功能可改善至卒中非抑郁患者的水平，且持續(xù)2年以上。

　　PSD相關(guān)的死亡率升高可能是PSD后最引人注目的臨床現(xiàn)象。此領(lǐng)域最早的一項研究顯示，為期10年的隨訪期內(nèi)，卒中急性期罹患抑郁者的死亡風(fēng)險較無院內(nèi)抑郁者高2倍以上（OR=3.4,95%CI=1.4–8.4,p=0.007）；一項類似研究顯示，即便是輕度的PSD也與卒中后1年死亡率的升高相關(guān)。另一項納入了51,119名退伍軍人的研究顯示，PSD患者的3年期死亡率顯著高于無精神障礙診斷者。

　　PSD與死亡率的相關(guān)性可能是心血管死亡率升高的結(jié)果。心率變異性降低在抑郁與心肌梗死的相關(guān)性中扮演著病因?qū)W角色，這一因素同樣與PSD相關(guān)。因此，PSD患者的自主神經(jīng)功能紊亂可能與心血管死亡相關(guān)。

　　另外，抗抑郁藥治療與PSD死亡的相關(guān)性可能是此領(lǐng)域最富有啟發(fā)性的發(fā)現(xiàn)（如圖2）。一項為期9年的隨訪研究中，研究者針對PSD及非PSD患者使用去甲替林100mg/d或氟西汀40mg/d，為期12周。相比于使用安慰劑的受試者，接受活性治療者的生存比例更高（59.2%vs.34.6%，aOR=3.7,95%CI=1.1–12.2,p=0.03）；單獨分析兩種藥物時，上述效應(yīng)仍存在，且與患者對治療是否應(yīng)答甚至患者是否抑郁無關(guān)。另一項為期7年的隨訪研究中，抗抑郁藥的獲益同樣得到了體現(xiàn)。

　　具體到運動、認(rèn)知及殘疾轉(zhuǎn)歸方面，3項為期12個月的隨訪研究分別顯示：為期12周的氟西汀治療（20mg/d）在改善患者運動康復(fù)方面優(yōu)于安慰劑；針對非抑郁卒中患者，12個月的艾司西酞普蘭治療（5-10mg/d）可增強(qiáng)受試者的認(rèn)知功能；同樣是針對非抑郁卒中患者，氟西汀和去甲替林可降低患者的殘疾程度。

　　總而言之，與PSD相關(guān)性最為一致的兩個因素為功能殘疾和認(rèn)知損害，而抑郁與功能損害之間存在雙向聯(lián)系。另外，越來越多的研究顯示，卒中后使用SSRIs或有助于促進(jìn)康復(fù)；這一效應(yīng)獨立于PSD的存在及藥物對心境的影響。一項探討西酞普蘭降低卒中后殘疾程度及心血管死亡的多中心隨機(jī)對照研究（TALOS）正在進(jìn)行中。

　　病因機(jī)制

　　與很多其他的精神障礙一樣，證據(jù)顯示心理、社會及生物學(xué)因素在PSD的發(fā)病機(jī)制中扮演著角色。最為一致的發(fā)現(xiàn)是，PSD與卒中嚴(yán)重度及軀體及認(rèn)知功能損害程度相關(guān)。然而從病因?qū)W上講，PSD究竟是通過一種心理“反應(yīng)”機(jī)制而發(fā)病，抑或有腦損傷相關(guān)的生物學(xué)因素參與了抑郁與殘疾之間的雙向聯(lián)系，目前尚不清楚。

　　PSD與生物學(xué)因素的相關(guān)性包括上行單胺系統(tǒng)改變、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸異常、前額葉-皮質(zhì)下回路紊亂、神經(jīng)可塑性及谷氨酸能神經(jīng)傳遞改變、促炎性因子過多相關(guān)。然而，目前尚無一種條理清晰的解釋性模型可將上述病理生理學(xué)改變加以整合。

　　通過使用轉(zhuǎn)化研究方法，研究者針對嚙齒類動物開展了若干項研究，試圖制作PSD模型。如本文作者最早開展了相關(guān)研究，所使用的是結(jié)扎大腦中動脈的大鼠模型。結(jié)果顯示，右半球大腦中動脈結(jié)扎可導(dǎo)致雙側(cè)半球皮質(zhì)及腦干NE和DA的顯著減少，大鼠出現(xiàn)了活動過多及其他行為改變，這些變化未見于給予偽結(jié)扎的大鼠對照。使用上述動物模型所開展的研究進(jìn)一步顯示，生物源性單胺及行為效應(yīng)存在偏側(cè)化現(xiàn)象，結(jié)扎左側(cè)大腦中動脈時并未出現(xiàn)，并可持續(xù)4周。

　　近些年來，研究者重燃了針對卒中神經(jīng)精神后果模型的興趣；然而，針對臨床群體探討PSD機(jī)制的研究仍較少。有研究顯示，5-HT及NE代謝物在腦脊液中的水平與PSD嚴(yán)重度相關(guān)。還有假說認(rèn)為，上行單胺通路紊亂可通過前額葉和扣帶區(qū)的調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致抑郁障礙。

　　研究者逐漸形成共識：連結(jié)前額葉皮質(zhì)、基底節(jié)、丘腦及杏仁核（無論位于哪個半球）的回路的缺血性病變可擾亂心境調(diào)節(jié)及執(zhí)行功能；另外，上述損害似乎存在一個閾值，達(dá)到這一閾值即可能啟動臨床抑郁的發(fā)作。從腦網(wǎng)絡(luò)角度出發(fā)，血管性抑郁及PSD靜息功能連結(jié)模式似乎較為相似。

　　早期有研究探討了PSD患者的HPA軸紊亂，尤其是PSD與皮質(zhì)醇水平升高及皮質(zhì)醇分泌負(fù)反饋調(diào)節(jié)異常的相關(guān)性。另外，很多研究開始關(guān)注促炎性因子在PSD發(fā)病中的角色，而PSD患者軀體癥狀嚴(yán)重程度的增加也與血清中IL-6水平的升高相關(guān)。事實上，HPA軸功能失調(diào)與炎性因子本身即存在雙向關(guān)系。近年來，神經(jīng)可塑性也成為研究熱點，相關(guān)研究提示，前額葉及海馬的突觸改變可能參與了PSD的病因，PSD患者BDNF水平的下降也從側(cè)面印證了這一觀點。最后，一項磁共振波譜學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁卒中患者的前扣帶回谷氨酸鹽水平存在異常。

　　綜上，盡管與PSD相關(guān)的潛在生理學(xué)因素有很多，很多研究者認(rèn)為，和其他與卒中無關(guān)的主要精神障礙類似，PSD可能最適合采用生物-心理-社會模式加以描述。然而，這一籠統(tǒng)的理論模型對我們闡述PSD具體癥狀的病理生理學(xué)機(jī)制幫助不大。以上討論的病因?qū)W因素可能分別在不同形式的PSD及PSD的不同癥狀中扮演著更為凸顯的作用，這些因素在卒中后不同時間的效應(yīng)同樣可能有所不同。

　　PSD的治療

　　第一項針對PSD治療的隨機(jī)對照研究于1984年開展：相比于安慰劑組，為期6周的去甲替林（50-100mg/d）在改善HAM-D得分方面更為有效。第一項探討SSRIs治療PSD的研究于1994年開展，共納入了66名患者。相比于安慰劑，西酞普蘭10-20mg/d可顯著改善患者的PSD癥狀。

　　一項meta分析納入了16項隨機(jī)對照研究，其中12項使用抗抑郁藥，另外4項使用的是心理治療，共涉及1,655名受試者。其中所使用的抗抑郁藥干預(yù)方案包括：去甲替林（100mg/d，6周）、曲唑酮（200mg/d，平均32天）、西酞普蘭（10或20mg/d，6周）、哌甲酯（30mg/d，3周）、氟西?。?0mg/d，12周）、氟西汀（20mg/d，6周）、瑞波西?。?mg/d，16周）等結(jié)果顯示，抗抑郁藥可帶來顯著獲益，但心理治療卻并不優(yōu)于對照干預(yù)。然而，與抗抑郁藥聯(lián)用時，強(qiáng)調(diào)治療管理、心理教育及家庭支持的簡短心理社會療法可為防治PSD帶來獲益。

　　需要承認(rèn)的是，抗抑郁藥治療PSD并非沒有風(fēng)險。例如，SSRIs與出血并發(fā)癥風(fēng)險的升高相關(guān)，并升高老年人的跌倒風(fēng)險。另有流行病學(xué)研究報告稱，SSRIs與卒中、心肌梗死及全因死亡風(fēng)險的升高相關(guān)。上述效應(yīng)可能源自抗抑郁藥與其他因素的相互作用，包括抑郁、殘疾及共病軀體疾病等。

　　美國心臟學(xué)會推薦使用抗抑郁藥治療PSD，且在康復(fù)后應(yīng)繼續(xù)使用至少6個月。

　　PSD的預(yù)防

　　藍(lán)色：艾司西酞普蘭（65歲以下10mg，65歲以上5mg）；橙色：問題解決療法；

　　紫色：舍曲林（63mg，50mg）；紅色：氟西?。?0mg）；天藍(lán)色：米那普侖；綠色：安慰劑

　　PSD治療領(lǐng)域最主要的進(jìn)展可能在于預(yù)防性治療。首項得到陽性結(jié)果的PSD預(yù)防性治療隨機(jī)對照研究于2008年發(fā)表。該研究顯示，經(jīng)過為期1年的艾司西酞普蘭（65歲以上5mg/d，65歲以下10mg/d）治療，58名非抑郁卒中患者在1年內(nèi)罹患PSD的比例為8.5%，而問題解決療法組（n=59）及安慰劑組（n=59）的這一比例分別為11.9%和22.4%。在調(diào)整年齡、性別、卒中嚴(yán)重度及功能損害因素后，安慰劑組受試者發(fā)生PSD的風(fēng)險為艾司西酞普蘭組的4倍以上（aHR=4.5;95%CI=2.4–8.2,p＜0.001）。

　　最近的一項meta分析顯示，接受活性藥物治療后，患者罹患PSD的風(fēng)險顯著降低，尤其是治療1年，以及使用SSRI。在惡心、腹瀉、疲勞及頭暈等副作用的發(fā)生頻率方面，SSRI與安慰劑無顯著差異。

　　未來的方向

　　早在上世紀(jì)70年代，PSD被視為一種心理問題，且可能是針對卒中相關(guān)殘疾的不可避免的反應(yīng)。從那時起，人們在PSD的診斷、患病率、危險因素、對軀體/認(rèn)知/死亡率的影響及其防治方面逐漸取得了顯著的進(jìn)展。對于未來研究而言，PSD的機(jī)制仍是最為急迫的需求。

　　例如，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，IL-6與抑郁軀體癥狀相關(guān)，而卒中后數(shù)小時內(nèi)血BDNF水平的下降也與卒中后3個月的抑郁發(fā)病相關(guān)，上述發(fā)現(xiàn)均可能有助于我們確定PSD具體癥狀的介導(dǎo)因素，并告訴我們，神經(jīng)營養(yǎng)治療及抗炎治療可能不僅對防治PSD具有效果，對于其他卒中相關(guān)神經(jīng)精神障礙可能同樣如此。

　　未來研究的另一個緊迫的領(lǐng)域包括PSD隨訪至少7年后死亡率升高的機(jī)制，并闡明何種抗抑郁藥可促進(jìn)卒中的軀體及認(rèn)知康復(fù)，甚至是在未罹患PSD的情況下。SSRIs所誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生是一種可能的機(jī)制。