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氯胺酮抗抑郁的“幕后英雄”

2017-03-03 來源:心衛(wèi)大腦  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:氯胺酮通過其代謝產(chǎn)物快速改善抑郁,而非通過其自身。這一代謝產(chǎn)物可顯著逆轉(zhuǎn)小鼠的抑郁樣行為,而不誘發(fā)任何氯胺酮相關(guān)的麻醉、分離性或成癮副作用。

  腦血管病與頭暈/眩暈

  一項(xiàng)新研究表明,我們距一種新型抗抑郁藥僅一步之遙;這種藥能夠提供氯胺酮的快速抗抑郁作用,卻沒有其潛在危害。

  研究人員發(fā)現(xiàn),氯胺酮通過其代謝產(chǎn)物快速改善抑郁,而非通過其自身。這一代謝產(chǎn)物可顯著逆轉(zhuǎn)小鼠的抑郁樣行為,而不誘發(fā)任何氯胺酮相關(guān)的麻醉、分離性或成癮副作用。

  “這一發(fā)現(xiàn)改變了我們對快速抗抑郁機(jī)制的理解,使得開發(fā)更強(qiáng)大及安全的治療手段成為可能。”美國精神研究所的博士稱。

  無副作用

  長期以來,人們一直認(rèn)為氯胺酮是通過直接抑制NMDAR發(fā)揮抗抑郁作用的。然而在臨床試驗(yàn)中,選擇性NMDAR抑制劑卻并未表現(xiàn)出與氯胺酮相似的穩(wěn)健、快速、持久的抗抑郁活性。在這一背景下,本項(xiàng)研究采用逆向工程技術(shù)探討了NMDAR阻斷的精確抗抑郁活性。

  針對抑郁小鼠模型,研究人員對氯胺酮分子形式及其兩種代謝產(chǎn)物進(jìn)行了逐一探究,以確定究竟是誰導(dǎo)致了氯胺酮積極或消極的藥理效應(yīng)。

  此前研究已證實(shí),雌性小鼠對氯胺酮產(chǎn)生應(yīng)答時的劑量比雄性小鼠低得多;這種以性別為基礎(chǔ)的治療應(yīng)答差異并不能用大腦中的氯胺酮水平來解釋。研究人員發(fā)現(xiàn),氯胺酮的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物,(2S,6S;2R,6R)-去甲基氯胺酮(HNK)在雌性小鼠大腦中的水平比雄性小鼠高3倍,“表明(2S,6S;2R,6R)-NHK在氯胺酮的抗抑郁療效中起主導(dǎo)作用。”

  為了證實(shí)這一發(fā)現(xiàn),研究團(tuán)隊(duì)采取化學(xué)手段阻斷氯胺酮的代謝,以阻止該關(guān)鍵代謝產(chǎn)物的形成。研究者發(fā)現(xiàn),化學(xué)阻止后的氯胺酮未產(chǎn)生任何抗抑郁作用,這一結(jié)果明確證實(shí),關(guān)鍵代謝產(chǎn)物介導(dǎo)了氯胺酮的抗抑郁活性。

  研究重點(diǎn)在于,關(guān)鍵代謝產(chǎn)物有兩種形式,研究人員最終把注意力集中于其中之一——(2R,6R)-NHK上,將其作為負(fù)責(zé)提供氯胺酮抗抑郁作用的關(guān)鍵角色。研究人員還發(fā)現(xiàn),與氯胺酮相似,單劑量(2R,6R)-HNK在治療小鼠身上的抗抑郁作用可維持至少3天。

  進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),(2R,6R)-HNK可激活另一種類型的谷氨酸受體AMPA;當(dāng)抑郁小鼠的AMPA被阻斷時,(2R,6R)-HNK的抗抑郁作用也被中和。

  更重要的是,小鼠模型顯示,這一特異代謝產(chǎn)物(2R,6R)-HNK并不會引起通常的運(yùn)動及協(xié)調(diào)功能改變,而這些正是氯胺酮的常見副作用。即使給予高劑量,小鼠也未顯示出任何常見于氯胺酮的感覺處理方面變化。

  在另一項(xiàng)允許小鼠自我投藥(self-administermedication)的試驗(yàn)中,研究者發(fā)現(xiàn)小鼠會自我給予氯胺酮,卻未發(fā)生于(2R,6R)-HNK,說明這種可產(chǎn)生抗抑郁效果的代謝產(chǎn)物無成癮性。

  “因此,氯胺酮的這一代謝產(chǎn)物可激動AMPA,從而提供了抗抑郁效果,并且無氯胺酮的副作用,因?yàn)樗鼘MDA無任何作用,而氯胺酮的副作用主要是通過NMDA抑制介導(dǎo)的。”Zarate博士稱。

  專家述評:“重大突破”

  “氯胺酮的抗抑郁效果并非通過其針對NMDAR的活性介導(dǎo),這是相關(guān)領(lǐng)域的一大發(fā)現(xiàn),”加利福尼亞大學(xué)的RobertoMalinow博士在一篇相關(guān)評論中表示,“Zanos等證明,HNK不會引起氯胺酮相關(guān)的認(rèn)知及運(yùn)動方面的副作用;因此,該研究是一重大突破。”

  NIMH研究者計劃明年啟動人類試驗(yàn),在人類身上驗(yàn)證這一結(jié)論。目前為止,多家制藥公司已對該研究產(chǎn)生極大的興趣,因?yàn)槠渲刑N(yùn)含著新型藥物研發(fā)的巨大潛力。博士稱,“我接到了許多電話。”

  “目前我們已經(jīng)知道,氯胺酮在小鼠體內(nèi)發(fā)揮的抗抑郁作用是通過一種代謝產(chǎn)物而非氯胺酮本身所介導(dǎo),下一步就要證實(shí),這一結(jié)論是否也適用于人類,以及它是否可改進(jìn)人類患者的治療。”美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的博士在通訊中稱。

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