不明原因的疼痛癥狀（UPPS）在各型抑郁障礙患者中很常見，尤其是在重性抑郁障礙（MDD）中，對(duì)轉(zhuǎn)歸具有消極影響。

　　大量證據(jù)表明，UPPS的病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，腦網(wǎng)絡(luò)功能異常、5-HT降低、NE通路異常、促炎細(xì)胞因子及P物質(zhì)異常等共同發(fā)揮影響。

　　何種抗抑郁藥對(duì)MDD及UPPS更為有效，目前尚存爭(zhēng)議，仍需進(jìn)一步開展隨機(jī)對(duì)照研究。

　　疼痛是一種多維體驗(yàn)，不僅包含感覺部分，也涉及情緒、認(rèn)知及行為方面；歐洲成年人口中慢性疼痛的患病率約為20%。抑郁癥（MDD）是全球最為常見的精神障礙之一，跨國(guó)研究顯示MDD終身患病率約為10%。許多慢性疼痛無法用特定器官病理學(xué)解釋，如纖維肌痛、緊張性頭痛，MDD患者的UPPS也是其中之一。

　　一項(xiàng)4月5日在線發(fā)表于《CNSDrugs》的研究中，JanJaracz等針對(duì)MDD患者UPPS的病理生理學(xué)、管理等進(jìn)行了系統(tǒng)回顧。以下為內(nèi)容要點(diǎn)：

　　危險(xiǎn)因素

　　多項(xiàng)研究已證實(shí)，各類抑郁障礙患者疼痛癥狀的發(fā)生率很高。5個(gè)歐洲國(guó)家展開的橫斷面電話調(diào)查（n=18980）顯示，43.4%MDD患者至少存在一種慢性疼痛癥狀，為正常人群的4倍。針對(duì)1957年到2003年14項(xiàng)研究的回顧分析表明，抑郁障礙患者中疼痛癥狀的平均患病率為65%。著名的抑郁癥序貫治療研究（STAR*D）數(shù)據(jù)稱，美國(guó)抑郁癥門診患者有77%符合疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)。以上研究中，抑郁合并疼痛的危險(xiǎn)因素包括：

　?、倥?；

　?、诮逃潭容^低；

　　③失業(yè)；

　?、苣挲g較大。

　　此外，基線疼痛嚴(yán)重度與抑郁癥臨床特征之間的關(guān)聯(lián)已被確認(rèn)，抑郁癥的某些癥狀，如快感缺乏、睡眠問題、焦慮癥狀等均與疼痛癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。已確認(rèn)的疼痛強(qiáng)度較高的危險(xiǎn)因素包括：

　?、倩€抑郁癥狀較嚴(yán)重；

　?、诋?dāng)前合并軀體疾病數(shù)量較多；

　?、垠w重指數(shù)（BMI）較高；

　?、芊翘弁窜|體癥狀較嚴(yán)重。

　　MDD疼痛癥狀的特點(diǎn)

　　抑郁癥中的疼痛既有可能是共病軀體疾病的癥狀，也可能是抑郁發(fā)作時(shí)伴隨的不明原因的UPPS。約有42.8%抑郁患者的疼痛無法用軀體疾病解釋。FINDER研究顯示，伴中度/重度疼痛的抑郁癥患者中有51.1%患有慢性軀體疾病，其中又有1/3為疼痛性疾病。

　　因此，抑郁癥中的疼痛需鑒別診斷，分而治之。抑郁癥患者疼痛的部位常見于：四肢、關(guān)節(jié)、背痛、頸部、頭部，通常為多個(gè)部位同時(shí)存在（平均3.7個(gè)部位）。

　　STAR*D研究及其他研究均表明，抑郁患者的疼痛通常為慢性。HeerD等的研究表明，盡管疼痛與抑郁及焦慮之間關(guān)系密切，但并不因抑郁癥狀的緩解而緩解。一項(xiàng)縱向研究中，經(jīng)6個(gè)月抗抑郁藥物治療后，中度/重度疼痛在抑郁癥患者中的比例從56.3%降至32.5%，雖有降低但仍高于普通人群。荷蘭抑郁癥及焦慮癥研究（NESDA）結(jié)果也表明，抑郁及焦慮的癥狀變化與疼痛變化是同步的，但即使抑郁癥狀緩解，疼痛評(píng)分仍顯著高于健康對(duì)照。

　　疼痛可掩蓋抑郁癥中的情緒癥狀，導(dǎo)致延誤診斷及治療。存在疼痛等軀體癥狀的患者比僅有精神癥狀的患者M(jìn)DD正確診斷率低22%。Fishbain等的研究結(jié)果表明，UPPS的存在與治療應(yīng)答之間存在關(guān)聯(lián)，基線疼痛越嚴(yán)重則抗抑郁藥治療應(yīng)答及緩解率越低。抑郁緩解后仍存在疼痛與閾下抑郁癥狀更高的發(fā)生率相關(guān)，且為抑郁復(fù)發(fā)的有力預(yù)測(cè)因素；有趣的是，其他的慢性疾?。ㄈ缧难堋⒑粑?、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病）卻并非與復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

　　此外，證據(jù)表明嚴(yán)重慢性疼痛與自殺觀念、自殺未遂存在關(guān)聯(lián)性。一項(xiàng)韓國(guó)研究結(jié)果表明，存在UPPS的MDD患者存在自殺觀念比例顯著高于無疼痛的患者。Gameroff及Olson估計(jì)，存在中度以上疼痛的MDD患者的醫(yī)療花費(fèi)是較少或沒有疼痛的患者的2.33倍。

　　病理生理學(xué)機(jī)制

　　抑郁癥與疼痛的共存提示出它們可能“共享”某個(gè)相同的病理生理學(xué)機(jī)制，已提出的機(jī)制涉及腦網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞因子、P物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、心理因素等。以下主要探討神經(jīng)遞質(zhì)在其中所扮演的角色。

　　重性抑郁障礙發(fā)生的生化學(xué)機(jī)制為中腦中縫核釋放的5-HT不足及藍(lán)斑核釋放NE不足。5-HT及NE水平下降，影響了延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)（RVM）及中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）對(duì)疼痛的調(diào)節(jié)作用，因而抑郁癥中的5-HT能及NA通路故障可導(dǎo)致軀體疼痛癥狀。抗抑郁藥即是通過增強(qiáng)5-HT和/或NA神經(jīng)傳遞，改善情緒、認(rèn)知及軀體癥狀。

　　有兩個(gè)相互連接的解剖結(jié)構(gòu)被認(rèn)為在抑制疼痛中起到關(guān)鍵作用：

　?、貾AG，與杏仁核、下丘腦及前額葉皮質(zhì)有廣泛的纖維聯(lián)系。

　　②RVM，接收丘腦、藍(lán)斑NE神經(jīng)元的信號(hào)。

　　證據(jù)表明RVM的投射下調(diào)可導(dǎo)致脊髓背角5-HT釋放增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)RVM包含有利于疼痛傳遞的“開細(xì)胞”及抑制疼痛感知的“關(guān)細(xì)胞”。

　　此外，動(dòng)物模型、人類臨床及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均表明，刺激PAG及RVM可引起腦脊液中的NE升高，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。

　　治療

　　藥物治療

　　Wise等提出，在管理存在UPPS的抑郁癥患者時(shí)：

　　▲首先，應(yīng)進(jìn)行全面查體及實(shí)驗(yàn)室檢查，以確定疼痛的嚴(yán)重程度，排除軀體原因；

　　▲第二，告知患者UPPS為MDD常見的軀體癥狀，對(duì)抗抑郁藥物通常應(yīng)答良好，減輕患者的心理負(fù)擔(dān)。

　　20世紀(jì)60年代時(shí)，三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）同時(shí)被用于治療疼痛。90年代起，新型抗抑郁藥SSRIs及SNRIs出現(xiàn)，最初應(yīng)用于MDD治療，隨后也被應(yīng)用于疼痛綜合征的治療。近期兩項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，SNRI類對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的療效與三環(huán)類抗抑郁藥相當(dāng)，加巴噴丁及普瑞巴林也逐漸成為該類疾病的一線用藥。

　　大量臨床研究及薈萃分析顯示，阿米替林及SNRI類藥在減輕纖維肌痛等疼痛癥狀方面療效顯著。此外，兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)表明，氟西汀及西酞普蘭合用對(duì)軀體疼痛癥狀有緩解作用。GENDEP研究結(jié)果表明，5-HT能及NE能抗抑郁藥在抑郁患者的UPPS治療上療效相當(dāng)?？傮w來說，目前證據(jù)尚不足以判定，SNRIs治療抑郁癥疼痛癥狀較SSRIs更為有效。

　　然而，對(duì)于那些對(duì)SSRIs應(yīng)答不佳的患者，及時(shí)換用其他抗抑郁藥是合理的。一項(xiàng)針對(duì)抗抑郁治療應(yīng)答不佳或部分應(yīng)答的MDD患者的研究結(jié)果顯示，換用度洛西汀后，疼痛癥狀顯著改善。另外一項(xiàng)研究中，患者首先接受艾司西酞普蘭治療，4周后應(yīng)答不佳換用度洛西汀的患者比8周后換藥的患者疼痛緩解更迅速、功能改善更明顯。

　　針對(duì)疼痛嚴(yán)重度改善與抑郁癥狀緩解之間的關(guān)系，存在以下兩種假設(shè)：

　　①疼痛的緩解繼發(fā)于抑郁核心癥狀的緩解；

　　②抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛作用獨(dú)立于對(duì)其他癥狀的作用，直接作用于疼痛。

　　Mallinckrodt等的研究指出，抗抑郁治療中約30-70%的疼痛緩解獨(dú)立于情緒癥狀的緩解。與之類似，F(xiàn)ava等的研究也表明，50.6%疼痛嚴(yán)重度的改善是獨(dú)立于抑郁癥狀而緩解的。抗抑郁藥發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用既有直接作用于疼痛的部分，也有通過緩解抑郁癥狀而減輕疼痛的作用。

　　心理治療

　　認(rèn)知技能，包括專注力及定向力訓(xùn)練均可幫助減輕疼痛。大量證據(jù)表明，心理治療方法，如認(rèn)知行為療法對(duì)于慢性疼痛及抑郁均可發(fā)揮作用。

　　啟示

　　相比無UPPS的患者，存在UPPS的抑郁癥患者藥物治療應(yīng)答更差，病程更長(zhǎng)，功能受損更嚴(yán)重。某些臨床特征很可能與特定遺傳因素、分子及神經(jīng)功能異常有關(guān)，因此，進(jìn)一步對(duì)于MDD及UPPS患者的相關(guān)基因（如白細(xì)胞介素、5羥色胺受體/轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性）、分子（如細(xì)胞因子、P物質(zhì)）、神經(jīng)系統(tǒng)的研究勢(shì)在必行，有助于未來尋找到更加有效的治療方法。

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