孤獨癥(autism)又稱自閉癥，是廣泛性發(fā)育障礙(pervasivedevelopmentdisorder，PDP)中最為典型和常見的一種疾病。近些年西方的學者研究發(fā)現(xiàn)該病癥有逐年增加的趨勢¨。早期的學者們從行為的角度出發(fā)，將孤獨癥患者的行為表現(xiàn)劃分為交流障礙、刻板行為和社會化功能障礙等三個方面。隨著腦成像技術(shù)的成熟和運用，研究者們開始對孤獨癥患者的大腦結(jié)構(gòu)進行大量詳細的研究。盡管眾多研究爭議不斷，但是結(jié)構(gòu)性成像(structuralMRI)得出了比較一般的結(jié)論：患者剛出生不久腦體積迅速增長，大腦白質(zhì)和灰質(zhì)的異常增加對行為認知功能產(chǎn)生重要影響。即患者大腦結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)異常是各種認知活動障礙的重要生理基礎(chǔ)。

　　l孤獨癥腦結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)

　　所謂關(guān)聯(lián)，指存在于兩個或者多個腦區(qū)之間的結(jié)構(gòu)和功能上的聯(lián)系性。主要包括存在于腦區(qū)之間的神經(jīng)回路——結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)，以及“遠距離時空上的神經(jīng)生理事件臨時性相關(guān)”——功能性關(guān)聯(lián)。大腦的各種機能都是通過皮層之間的互相聯(lián)系而產(chǎn)生的各種關(guān)聯(lián)組合在一起得以實現(xiàn)的。孤獨癥患者的大腦關(guān)聯(lián)研究基于此假說。腦成像研究認為，孤獨癥兒童的腦體積增長異常和小腦異常等可能是其致病的生理基礎(chǔ)。一直以來，關(guān)于孤獨癥患者腦體積的測量都是研究的焦點內(nèi)容。有研究表明：孤獨癥患兒在剛出生時其腦體積與正常新生兒沒有差異，但在之后的幼年時期腦體積增長明顯加快，顯著大于正常兒童。腦體積增大會對白質(zhì)與灰質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生重要影響。白質(zhì)纖維束是結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)，白質(zhì)纖維束的過度增長是否意味著皮層上各個水平的神經(jīng)關(guān)聯(lián)性增強，而神經(jīng)纖維關(guān)聯(lián)的變化又如何影響腦皮層(灰質(zhì))的結(jié)構(gòu)及功能，這些都是亟待解決的問題。

　　2孤獨癥腦結(jié)構(gòu)研究證據(jù)

　　2.1孤獨癥腦體積研究孤獨癥患者腦體積研究

　　歷來都是該領(lǐng)域的熱點研究問題。Courchesne等在這方面做了很多的嘗試：首先，他們的研究表明孤獨癥患兒絕大多數(shù)的腦體積都會異常增大，之后又以個案追蹤的形式對15名孤獨癥患兒從出生至14個月進行了四次測量，發(fā)現(xiàn)其腦體積的增大是從6至14個月開始的，而在出生時并無異常變化。其他學者們的研究也有類似的發(fā)現(xiàn)，CodyHazlett等的大樣本調(diào)查研究表明：在控制了社會經(jīng)濟地位、信仰和性別等因素之后，對0～3歲的受試者進行了4次測驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者從3歲開始頭圍的增長最為明顯，而這些異常增大的現(xiàn)象似乎是從出生后12個月開始的。這些研究均表明，第一，孤獨癥患者腦體積的異常增大可能首先表現(xiàn)在出生后的幾個月，但是新生兒的大腦是正常的;第二，異常增長會在1歲左右突然出現(xiàn)，且具體時間不定;第三，兒童早期迅猛增長之后，其體積又會相對縮小，但其控制機制仍不確定。學者認為，這種異常的增長方式會給患者的社會生活適應帶來困難。兒童早期神經(jīng)髓鞘化、突觸形成及生長的異常也會導致腦神經(jīng)連接的紊亂¨。

　　2.2孤獨癥腦白質(zhì)研究腦成像研究顯示，腦白質(zhì)對神經(jīng)網(wǎng)絡中信息傳遞起重要作用。結(jié)合孤獨癥患者行為表現(xiàn)及腦體積的異常增大現(xiàn)象，研究者們普遍認為其腦關(guān)聯(lián)性可能受到損害。究竟腦體積的增大是普遍增大還是局部增大，是否有比率上的變化?Herbert等利用MRI技術(shù)對7至11歲的17名孤獨癥患者和15名正常被試的大腦、小腦、腦干和腦室等區(qū)域進行比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大腦的各個皮層下結(jié)構(gòu)普遍比正常被試體積增大，而實驗組與控制組的大腦整體體積并無顯著差異。該研究還有三個注意點：第一、孤獨癥男孩大腦皮層的白質(zhì)表現(xiàn)出不合比例地增大趨勢;第二、大腦皮層和海馬一杏仁核回路有不匹配性的減小趨勢;第三、與控制組相比，孤獨癥組的白質(zhì)體積顯著增大。該研究認為，大腦的白質(zhì)增加存在區(qū)域上的差異性。而Carper等¨則認為這種增大現(xiàn)象較為普遍：前額葉、顳葉和頂葉都有增大的跡象，只是在枕葉沒有發(fā)現(xiàn)。CodyHazlett等也持普遍增大的觀點，即顳葉白質(zhì)增加9%，而頂枕葉結(jié)合區(qū)增加5%。

　　另外，DTI技術(shù)為研究腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性提供了很好的測量工具。Barnea—Goraty等首次運用DTI技術(shù)對孤獨癥患者和正常兒童的整個大腦進行測量，發(fā)現(xiàn)實驗組的胼胝體、腹內(nèi)側(cè)前額，左顳葉和枕葉等區(qū)域的水分子向異性與控制組相比明顯減少，實驗組差異顯著區(qū)域的結(jié)構(gòu)也存在明顯缺陷。TimothyAKeller等用DTI對10至35歲的實驗和對照組被試進行白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性測定。研究發(fā)現(xiàn)大腦間體、聯(lián)合皮層大部、右側(cè)內(nèi)囊晶狀體區(qū)的水分子向異性較低。大腦問體和胼胝體主要負責整個大腦左右半球和前腦與后腦的鏈接;右側(cè)內(nèi)囊區(qū)則包括了大量白質(zhì)纖維束，負責后丘腦投射。這些區(qū)域的結(jié)構(gòu)完整性受損必將影響包括各個腦區(qū)在內(nèi)的右側(cè)半球長時程信息交流。腦皮層組織中的水分子向異性低說明其神經(jīng)纖維束的密度下降，纖維的髓鞘化程度下降，纖維方向的一致性下降。

　　上述研究說明，白質(zhì)體積的增加并未對結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)起到幫助作用，反而因為關(guān)聯(lián)紊亂導致必要的神經(jīng)關(guān)聯(lián)程度較低。功能磁共振成像(fMRI)的研究也發(fā)現(xiàn)，成年孤獨癥患者大腦在幾個任務上的同步激活：社會含義歸屬、語言加工、工作記憶、視覺表象等都是皮層關(guān)聯(lián)下降所導致的紊亂?。

　　2.3腦灰質(zhì)研究盡管關(guān)于白質(zhì)的研究報告居多，但灰質(zhì)研究也有逐年增加的趨勢?；屹|(zhì)是腦神經(jīng)元胞體的主要集中地，其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化會對整個大腦機制產(chǎn)生重要影響。

　　Lotspeich等曾對52名孤獨癥患兒的大腦皮層檢驗，發(fā)現(xiàn)其灰質(zhì)存在不同程度的增加跡象。Carper等不僅在前額和頂葉區(qū)發(fā)現(xiàn)了白質(zhì)增加，且前額和顳葉的灰質(zhì)也有增加。早期研究由于技術(shù)手段的限制，對灰質(zhì)的形態(tài)和功能探索存在很多爭議。EricPeterson等運用三維成像形態(tài)描述法(VBM)對23名孤獨癥兒童和正常兒童的父母的灰質(zhì)體積進行研究，發(fā)現(xiàn)除性別差異之外，兩組被試的灰質(zhì)總體差異并不顯著，且組問比較無病理學差異性。主要存在的差異是左側(cè)小腦半球前部容量相對減少?；屹|(zhì)從左側(cè)中央后回延伸到中央前回以及右側(cè)前回都有明顯的體積增大。另外，左側(cè)后小腦半球傳過紡錘體回進入楔形區(qū)域，兩側(cè)側(cè)中枕葉回，雙側(cè)顳上回等部也有明顯增大。而增大并不顯著的區(qū)域是雙側(cè)額葉中回，下顳葉回，左下和中額葉回，左上頂小葉，和前扣帶回等部。運動感覺皮層、左側(cè)下前回和上頂小葉等區(qū)都與社會性認知功能有關(guān)，被稱之為“鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)”。且前額內(nèi)側(cè)上回與對他人心理感知有明顯相關(guān)，這些區(qū)域灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常增大勢必會影響其社會化功能。

　　由于研究手段、被試類型和統(tǒng)計方法的不同，導致多數(shù)成像研究難以獲得相一致的結(jié)論。例如，關(guān)于海馬體積的測量就得出了截然相反的結(jié)論。。盡管存在爭議，但孤獨癥患者腦體積不同程度的增大是不爭的事實。Boddaert等發(fā)現(xiàn)，在顳上回間部雙側(cè)灰質(zhì)減少，該區(qū)域的激活與運動知覺和心理理論有關(guān)，Hadjikhani等通過對灰質(zhì)厚度的測量發(fā)現(xiàn)，灰質(zhì)較薄的地區(qū)與鏡像神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。這些區(qū)域包括：前后中央回，額下回，額中會，顳中回等，且這些區(qū)域與社會交往活動有密切相關(guān)。DonaldCRojas等利用VBM對24名孤獨癥患者和23名正常被試進行灰質(zhì)掃描，發(fā)現(xiàn)在控制年齡和灰質(zhì)總體積的前提下，實驗組的額內(nèi)側(cè)回，左側(cè)前中央回，右側(cè)后中央回，右紡錘體回，尾式核，左側(cè)海馬都明顯增大。在控制總體灰質(zhì)的前提下，刻板行為測量與尾式核、前額、顳葉以及小腦都有明顯地偏相關(guān)。社會認知和交往缺陷也與尾式核、小腦、梭狀體、前額和顳葉等區(qū)有關(guān)。不論是體積的增加還是灰質(zhì)厚度的變化，上述的研究結(jié)果都表明灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化對社會認知和行為的產(chǎn)生及發(fā)展都有極為顯著的影響。另外，關(guān)于海馬體積的增減問題，孤獨癥研究始終爭論不休，DonaldCRojas等人的研究也是首次運用VBM對海馬的體積進行了測定。

　　孤獨癥患者社會化功能缺失一直都是學者們所關(guān)注的話題，面孔識別又是社會化信息加工的核內(nèi)容之一。早期fMRI的研究發(fā)現(xiàn)孤獨癥患者對臉部表情具有認知加工能力，然而紡錘體灰質(zhì)(fu—siformgyrus，F(xiàn)G)和其他支持面部加工的腦區(qū)活躍性都會明顯降低，這種現(xiàn)象的神經(jīng)機制還不是很清楚。大腦結(jié)構(gòu)性發(fā)育異常會導致神經(jīng)突觸和神經(jīng)元的過分增長，這種過度增長的神經(jīng)突觸和神經(jīng)元導致了功能的不協(xié)調(diào)，紡錘體是大腦在對社會化信息尤其是面孔信息加工時重要腦區(qū)。那么，是否因為該區(qū)域產(chǎn)生病理性變異而導致孤獨癥患者的臉孔識別功能發(fā)生障礙呢?ImkeA.J.vanKooten等假設(shè)，紡錘體灰質(zhì)能夠表現(xiàn)出孤獨癥患者病理性異常形態(tài)的改變，這些改變包括神經(jīng)元密度、神經(jīng)元總數(shù)和細胞體平均體積。他們借助立體測量手段對7名死后的孤獨癥患者大腦和10名正常大腦的紡錘體及其各個皮層進行了測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者在紡錘體III層的神經(jīng)元密度，III，V，VI層的神經(jīng)元數(shù)量，以及V和VI胞體體積都有下降。而這些結(jié)構(gòu)上的改變在初級視覺皮層或者整個大腦上都沒有發(fā)現(xiàn)。孤獨癥患者在進行面孔識別加工時紡錘體回的激活減弱，上述研究發(fā)現(xiàn)紡錘體的III和V層上其神經(jīng)元總量下降，說明面孔加工網(wǎng)絡與紡錘體回之間缺乏必要的聯(lián)系。大量的神經(jīng)纖維從紡錘體回發(fā)出進入杏仁核以及前額的兩個區(qū)域：額下回和框額皮層?？梢酝茢啵忓N體通過枕葉下回接受來自視覺皮層的信息，讓后將其傳送到更廣泛的皮層和皮層下結(jié)構(gòu)。另外，研究發(fā)現(xiàn)孤獨癥患者在復雜客體的實驗背景下沒有表現(xiàn)出異常，只對臉孔加工的缺陷已經(jīng)說明其社會化發(fā)展的缺陷。說明孤獨癥患者的臉孔知覺缺陷并非由邊緣結(jié)構(gòu)損傷所致。

　　3小結(jié)

　　總之，關(guān)于孤獨癥腦神經(jīng)關(guān)聯(lián)(結(jié)構(gòu)與功能)的研究近些年來層出不窮。針對患者行為缺陷和神經(jīng)關(guān)聯(lián)不足的情況，有學者提出了“神經(jīng)關(guān)聯(lián)不足”(underconnectivity)的觀點，該觀點認為孤獨癥患者大腦個區(qū)域之間缺乏必要的聯(lián)系性，導致區(qū)域間協(xié)同作用能力下降，最終導致功能性的障礙。針對腦體積增大和局部腦結(jié)構(gòu)異常的現(xiàn)象，也有學者提出了孤獨癥患者“神經(jīng)關(guān)聯(lián)過度”(0verc0nnectivity)的假說，即腦神經(jīng)局部的過度增長導致局部神經(jīng)關(guān)聯(lián)紊亂，而功能區(qū)之間的神經(jīng)關(guān)聯(lián)不足，使得低等功能區(qū)無法接受來自高級功能區(qū)的信息反饋。盡管上述兩種觀點也得到了相關(guān)實證研究的支持，但學界對研究結(jié)果的爭議仍然不斷。該類研究之所以存在大量爭議，筆者認為可以從以下幾個方面予以考慮：首先，孤獨癥是一種外在表現(xiàn)較為復雜的神經(jīng)障礙，不同患者的表現(xiàn)形式可能所引發(fā)的腦區(qū)活動是不一致的;第二，該類研究的樣本量一般偏少，其結(jié)果難以具有代表性;第三，研究手段的不同也是導致結(jié)果差異的一個重要原因。未來研究可以通過不斷提高研究手段對存在爭議的結(jié)果進一步加以證實。如近幾年來逐步興起的DTI技術(shù)就能很好地反應孤獨癥患者大腦白質(zhì)的分布情況，是對早期腦容積擴張研究結(jié)果的進一步挖掘和拓展。

　　盡管孤獨癥的腦結(jié)構(gòu)性研究還不夠成熟，存在的問題和爭議還耐人尋味，但是通過先進研究技術(shù)的不斷更新應用和研究理念的不斷提高，打開孤獨癥患者大腦生理機制這一“黑箱”的時日也是指日可待。