甲亢的治療——如何選擇甲亢治療方法？

甲狀腺功能亢進癥，簡稱“甲亢”，是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的疾病之一，罹患者的身心健康和生活質(zhì)量均大受影響，套用一句古話格式：天下苦于甲亢者眾矣……

甲亢到底是怎么回事呢？其實，簡單說來，甲亢就是甲狀腺生產(chǎn)了過多的甲狀腺激素。而過多的甲狀腺激素被分泌入血以后，就使甲狀腺激素的生理功能得到不同程度的放大，產(chǎn)生一系列難以忍受的臨床癥狀。

概括地說，就是幾乎一切生理反應(yīng)都在加速，心跳在加快、呼吸在加快、胃腸運動在加快……雖然你躺著，但是你的身體就跟跑馬拉松差不多。因此，甲亢不能不重視，一旦長時間貽誤診治，全身器官都會累得油盡燈枯……當(dāng)然，首當(dāng)其沖的是心臟問題，不堪重負(fù)之下，出現(xiàn)怠工（心房纖顫）以至罷工（心力衰竭）的情況屢見不鮮。

那么甲亢到底怎么治療呢？首先，我們說我們希望能迅速找出病因。甲亢最常見的原因是由TSH受體抗體（TR-Ab）刺激甲狀腺導(dǎo)致其過度工作而產(chǎn)生，我們又稱之為格雷夫斯病。我們下面主要講講這類最常見甲亢的治療方法：抗甲狀腺藥物治療、手術(shù)治療和同位素治療。

1、手術(shù)治療

手術(shù)治療甲亢，從原理來說非常簡單粗暴，也就是說甲狀腺作為一個生產(chǎn)甲狀腺激素的工廠，產(chǎn)能過剩且不受控制，那么我們就干脆消滅掉90%的生產(chǎn)線，僅僅留一小部分，無論怎樣加班加點工作最大產(chǎn)量也不會導(dǎo)致甲亢。

但相應(yīng)問題是到底切除多少才合適呢？切除多了要產(chǎn)能不足成為甲減，切少了產(chǎn)能過剩問題仍然存在。在這一點上，個體化差異是非常大的，各外科醫(yī)生的觀點和習(xí)慣也是“仁者見仁、智者見智”的。

另外，還需要注意一點，即手術(shù)治療前需要先服用抗甲狀腺藥物將血清甲狀腺激素水平控制到正常范圍，然后用碘劑治療后再手術(shù)。在抗甲狀腺藥物問世以前，手術(shù)切除甲狀腺治療甲亢的致死率可達10%。由此可見，術(shù)前藥物準(zhǔn)備對于手術(shù)治療甲亢是極為重要的。

而且因為術(shù)后甲狀腺功能到底會恢復(fù)到何種程度是需要事實來驗證的，所以術(shù)后還需要定期隨訪，復(fù)查甲狀腺功能。

2、同位素治療

同位素治療是對付甲亢的另一利器。如果說手術(shù)治療可以比喻為美軍轟炸伊拉克一樣，摧毀甲狀腺這個工廠的大部分產(chǎn)能；那么，同位素治療就如同本·拉登使用自殺式襲擊來達到類似效果。

甲狀腺的一項重要功能是高效攝取血液中的碘，運送入甲狀腺細(xì)胞作為合成甲狀腺激素的原料；而甲亢時這一過程大大加速，攝碘能力也大幅提高。自帶破壞屬性的碘131，作為放射性同位素，對于甲狀腺細(xì)胞來說和普通的碘元素是全同不可區(qū)分的，因此經(jīng)胃腸道吸收后，在流經(jīng)甲狀腺時會迅速由血液循環(huán)中進入甲狀腺細(xì)胞中安家落戶。碘131產(chǎn)生的貝塔射線發(fā)揮射程短而作用強的特點，使甲狀腺這一工廠從內(nèi)部損毀，從而輕松達到與手術(shù)治療相似的效果。

當(dāng)然，同位素治療的一大問題也與手術(shù)相似，即劑量的掌握因人而異，治療后有部分患者將出現(xiàn)甲狀腺功能減退或甲亢未能完全緩解。國外部分學(xué)者更傾向于直接用大劑量碘131將甲狀腺基本摧毀造成甲減，也就是把甲狀腺的產(chǎn)能破壞殆盡；然后治療就是直接補充甲狀腺激素，也就是人體不再生產(chǎn)甲狀腺激素，干脆按需“進口”來滿足日常需求。

因此出現(xiàn)甲減無需恐慌，只是把甲狀腺激素由“自產(chǎn)自銷”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;進口”而已。同位素治療前一般不宜用抗甲狀腺藥物治療，因甲狀腺的攝碘功能會受到影響；也不宜服用富含碘的食物或藥物，因其會和放射性碘發(fā)生競爭，使碘131攝入量下降而影響療效。

3、抗甲狀腺藥物治療

抗甲狀腺藥物治療，就是指用甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶口服治療。這兩種藥物的治療原理是抑制甲狀腺激素的合成。

試想一下，甲狀腺其實就是一個生產(chǎn)甲狀腺激素的大工廠，這兩種藥吶，就是能夠讓某個生產(chǎn)環(huán)節(jié)速度減慢的東西，比如讓齒輪速度變慢了。一旦慢到了生產(chǎn)速度降至正常，產(chǎn)量剛好夠用，則一切由過多甲狀腺激素產(chǎn)生的癥狀就都消失了，患者也就可以正常工作了。但是，其實病因并未解決，TR-Ab仍然在發(fā)號施令；因此從這個意義上來說，用抗甲狀腺藥物治療是一種對癥治療，不適癥狀可以好轉(zhuǎn)但不能解決根本問題，也就意味著這種方案不能根治格雷夫斯病。

那么，病友朋友們可能會問，為什么有人治好了呢？實際上往往和自發(fā)緩解有一定關(guān)系，盡管有部分研究認(rèn)為抗甲狀腺藥物也對免疫系統(tǒng)發(fā)揮了少許調(diào)節(jié)作用。

因此，使用抗甲狀腺藥物可以緩解癥狀，但不能根治；那么停藥后復(fù)發(fā)也就不奇怪了。如果反復(fù)復(fù)發(fā)，就意味著這種方案不能解決問題，應(yīng)該考慮其它方案了。另外，如果不幸對這兩種抗甲狀腺藥物有不良反應(yīng)，如肝功能受損或白細(xì)胞破壞，則可能就要立即停止治療了。

注1：Graves?。卓海┗颊咚幬镏委熑绾巫⒁獠拍軠p少復(fù)發(fā)？

甲狀腺功能亢進癥，簡稱甲亢，最常見的即為Graves?。℅D）。治療GD的方法之一是藥物治療，然而讓不少醫(yī)生和患者頭疼的是，這種療法緩解率較低，很多患者停藥后甲亢復(fù)發(fā)。

Q1

抗甲狀腺藥物(ATD)治療復(fù)發(fā)的常見原因有哪些？

1.沒有消除導(dǎo)致甲亢的誘因

2.抗甲狀腺藥物（ATD）使用不規(guī)范

3.治療方法選擇不當(dāng)

下面進行分別討論：

1.沒有消除導(dǎo)致甲亢的誘因

這些誘因主要表現(xiàn)在以下幾個方面：

1）沒嚴(yán)格限碘碘是合成甲狀腺激素的原料，長期進食含碘較多的食物或藥物，易致甲亢復(fù)發(fā)。故甲亢患病應(yīng)禁用加碘鹽，禁食海帶、紫菜、蝦皮等海產(chǎn)品，禁用胺碘酮、華素片等富含碘的藥物。

2）精神壓力過大學(xué)習(xí)緊張、工作壓力過大、經(jīng)常熬夜是誘發(fā)甲亢的重要原因，故應(yīng)注意勞逸結(jié)合、放松心態(tài)、保證良好睡眠。

3）應(yīng)激反應(yīng)外傷、車禍、遭遇親人亡故等精神刺激均可成為甲亢復(fù)發(fā)的誘因。

4）反復(fù)感染感冒、腹瀉、扁桃體炎等造成自身免疫功能紊亂，導(dǎo)致甲亢復(fù)發(fā)。應(yīng)盡量避免。

5）電離輻射長期生活在大功率的變壓器附近等電離輻射區(qū)域內(nèi)，易誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)加重，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。故應(yīng)做好放射防護，避免長期受到大量電離輻射。

6）吸煙長期吸煙與甲亢復(fù)發(fā)有關(guān)，甲亢病人一定要戒煙。

2.抗甲狀腺藥物（ATD）使用不規(guī)范

抗甲狀腺藥物的治療分為控制期、減量期和維持期三個階段。藥物治療過程中甲亢病人之所以病情遲遲得不到控制，或甲亢與甲減反復(fù)交替，或者減藥或停藥后甲亢病情很快反復(fù)，與這三個治療階段抗甲狀腺藥物使用不規(guī)范有很大關(guān)系。常犯的錯誤有：

1）初治期藥量不足為了使病人的甲狀腺毒癥盡快地控制，初治期抗甲狀腺藥物的用量相對較大，尤其對于甲狀腺激素水平較高、甲狀腺腫大較明顯的病人，抗甲狀腺藥物的用量一定要足。因為擔(dān)心藥物副作用而減少藥物用量，是導(dǎo)致病人病情遲遲得不到有效控制的重要原因。

注：使用大劑量抗甲狀腺藥物(ATD)是否可提高緩解率？

ATD治療的核心環(huán)節(jié)是維持甲狀腺功能正常，以打破甲亢和免疫功能紊亂之間的惡性循環(huán)。早期研究表明，高劑量ATD+甲狀腺激素組甲亢患者的緩解率高達75.4%，低劑量ATD組患者的緩解率為41.6%[1]。但另一項涉及歐洲6國、15個甲狀腺診療中心、313名GD患者的研究認(rèn)為，高劑量ATD（甲巰咪唑40mg/d+LT4）并未提高GD緩解率[2]。進一步的meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，固定高劑量ATD+LT4與ATD劑量調(diào)整組的復(fù)發(fā)率相似，且前者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率增加[3]。這些研究結(jié)果表明：使用大劑量ATD不能提高GD患者藥物治療的緩解率，相反，還會增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

2）藥物減量不當(dāng)甲功控制正常以后，隨即進入減量期。此階段常犯的錯誤有兩類，一類是藥物減量過快，導(dǎo)致甲亢重現(xiàn)；一類是減量不及時，導(dǎo)致藥物性甲減。

3）維持期時間太短或劑量太小維持期是抗甲狀腺藥物治療時間最長的時期，多數(shù)病人需要小劑量藥物服用1.5～2年，有的病人甚至更長。如果時間不夠，停藥后很容易復(fù)發(fā)。另外，維持期ATD用量太小也是導(dǎo)致病情反復(fù)不容忽視的一個原因。

注：延長ATD療程是否可提高緩解率？

Cooper等人的研究發(fā)現(xiàn)，ATD18個月療程的效果優(yōu)于6個月，其他長療程治療與標(biāo)準(zhǔn)ATD治療12~18個月相比，緩解率未增加[4]。而發(fā)表在Thyroid上的一項meta分析納入了1950年~2016年Medline和Cochrane數(shù)據(jù)庫發(fā)表的有關(guān)ATD治療療程與GD緩解率的研究，結(jié)果顯示，以ATD治療1年后促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）及總?cè)饧紫僭彼幔═T3）保持在正常范圍為緩解標(biāo)準(zhǔn)，與短期治療（ATD治療≤24個月）相比，長期治療（ATD治療>24個月）可帶來更高的疾病緩解率，同時不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加[5]。對于兒童及青少年GD患者來說，由于藥物治療緩解率低，需延長療程至少24~36個月。

4）停藥標(biāo)準(zhǔn)掌握不當(dāng)停藥不僅要求療程要夠，還要具備無甲亢的臨床表現(xiàn)，甲狀腺明顯縮小，并且兩次復(fù)查TRAb均為陰性。目前認(rèn)為，只要病人促甲狀腺素受體抗體（TRAb）陽性，就必須延長療程繼續(xù)藥物治療，直至轉(zhuǎn)陰后再根據(jù)病人病情停藥，否則極易復(fù)發(fā)。

注：如何評估甲狀腺受體抗體(TRAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)在預(yù)測復(fù)發(fā)中的作用？

TRAb是診斷Graves病的一項特異指標(biāo)。以往研究表明，TRAb滴度與GD復(fù)發(fā)密切相關(guān)。GD診斷時TRAb>12IU/L或經(jīng)正規(guī)ATD治療18個月后TRAb>3.5IU/L者，復(fù)發(fā)風(fēng)險高。而TRAb中的亞型甲狀腺刺激抗體（TSAb）及甲狀腺阻斷性抗體(TBAb)對預(yù)測GD復(fù)發(fā)無額外獲益。

通過監(jiān)測75名GD患者接受卡比馬唑治療前后TPOAb及TSAb變化情況，研究者發(fā)現(xiàn)TPOAb反映的免疫缺陷并不依賴于臨床特征及甲狀腺刺激活性狀態(tài)，TPOAb的滴度與GD的緩解率不相關(guān)[6]。但也有研究認(rèn)為，基線TPOAb高滴度的GD患者藥物治療緩解率高。目前,關(guān)于TPOAb滴度是否可以預(yù)測GD復(fù)發(fā)的相關(guān)研究較少，且結(jié)果不一，有待更多的研究得出明確結(jié)論。

與GD復(fù)發(fā)相關(guān)的因素有很多。常見的易感因素包括自身免疫性甲狀腺疾病家族史、男性、吸煙、嚴(yán)重甲亢、應(yīng)激狀態(tài)、高T3/T4比值、起始治療遲、甲狀腺明顯腫大伴有眼癥或皮膚病變、伴有甲狀腺結(jié)節(jié)等。

GD的藥物治療緩解率低，平均僅40%左右，其停藥指征包括正規(guī)ATD治療12~18個月、甲狀腺功能正常（維持6個月）、TRAb滴度正常以及使用維持量ATD等。臨床醫(yī)生應(yīng)適當(dāng)延長ATD療程、以TRAb作為評估ATD停用標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合患者復(fù)發(fā)的危險因素，以達到改善GD藥物治療緩解率的目的。

3.治療方法選擇不當(dāng)

“甲亢”（即“甲狀腺功能亢進”）是指由于甲狀腺自身合成及分泌甲狀腺激素增多所致的高代謝及神經(jīng)興奮綜合征，其病因包括：Graves?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[）、多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢、自主高功能性甲狀腺腺瘤（毒性甲狀腺腺瘤）、碘甲亢、垂體性甲亢（如TSH細(xì)胞瘤）、絨毛膜促性腺激素相關(guān)性甲亢（hCG相關(guān)性甲亢）等。由于病因不同，治療方法也不一樣。方法選擇不當(dāng)，療效自然欠佳。例如，自主高功能性甲狀腺腺瘤、垂體促甲狀腺激素分泌瘤所致的甲亢首選手術(shù)治療，而抗甲狀腺藥物治療通常效果不佳；再比如hCG相關(guān)性甲亢，其發(fā)生與孕早期絨毛膜促性腺激素（hCG）分泌增加有關(guān)，是與妊娠相伴的一種生理變化，根本不需要抗甲狀腺藥物治療,如果不恰當(dāng)?shù)亟o予ATD治療，很容易導(dǎo)致“醫(yī)源性甲減”，反而對母嬰不利。

注2：如何預(yù)防與處置抗甲狀腺藥物的副作用？

抗甲狀腺藥物不良反應(yīng)總體發(fā)生率大約在5%，主要是白細(xì)胞減少，其次是肝臟損害和藥物性皮疹，少數(shù)病人甚至?xí)驗閲?yán)重粒細(xì)胞缺乏、剝脫性皮炎而危及生命。臨床常用的抗甲狀腺藥物是甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，兩者都可引起白細(xì)胞減少及肝功異常，相比而言，甲硫咪唑主要引起膽汁淤積性黃疸，且有劑量依賴性的特點；而丙硫氧嘧啶主要為肝細(xì)胞損害，無劑量依賴性（有點類似于過敏反應(yīng)），偶而還可引起致命性的急性肝壞死和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANAC)相關(guān)性血管炎。

抗甲狀腺藥物的不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生必需高度重視的一個問題，它不僅關(guān)乎用藥安全，也直接影響臨床療效，許多病人就是因為擔(dān)心藥物的副作用而不恰當(dāng)?shù)販p停藥物、縮短療程而導(dǎo)致甲亢久治不愈或愈后復(fù)發(fā)。為了有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床上應(yīng)注意以下幾點：

1.合理選擇藥物

從安全性上考慮，除了妊娠早期甲亢以及甲亢危象病人以外，盡可能選擇副作用相對較小、安全性相對較高的甲硫咪唑。

2.密切檢測血常規(guī)及肝功能

在用藥之前以及用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)及肝功，之所以要求用藥之前就要做這些檢查，是因為Graves甲亢由于自身免疫紊亂本身就可以導(dǎo)致肝臟損害及白細(xì)胞減少，通過將用藥前后的化驗指標(biāo)進行對比，有助于鑒別問題究竟是藥物因素所致還是甲亢本身使然。由于ATD的副作用大多發(fā)生在剛開始用藥的2～3月，故應(yīng)加強此間的檢測頻率，特別是在剛開始用藥最初的半個月，最好能每周兩次化驗血常規(guī)及肝功，以便于及時發(fā)現(xiàn)問題。

3.酌情妥善處理藥物副作用

根據(jù)不良反應(yīng)的程度，可分為輕微型和嚴(yán)重型。

輕微的不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞略微減少或輕度肝功能異常、皮疹、瘙癢、胃腸道不適等，多為一過性，可以采取升白細(xì)胞、保肝、抗過敏等對癥治療，必要時還可以加用糖皮質(zhì)激素或更換抗甲狀腺藥物，一般不需要停藥。

嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞缺乏癥、急性肝壞死、剝脫性皮炎、抗中性粒細(xì)胞漿抗體（ANCA）陽性小血管炎等，這類病人必須立即停用抗甲狀腺藥物，采取積極的搶救措施。待病情穩(wěn)定后，改用放射性131碘或手術(shù)治療。

總之，只要能做到：遠離甲亢誘因，規(guī)范使用抗甲狀腺藥物，有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，治愈甲亢就不再困難。