靶向藥物開(kāi)啟晚期甲狀腺癌治療新途徑

2017-11-02 來(lái)源：甲狀腺書(shū)院標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：分子靶向藥物通過(guò)作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的；同時(shí)，通過(guò)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，起到抑制新生血管形成的作用，從而進(jìn)一步抑制腫瘤生長(zhǎng)。

　　近年來(lái)，甲狀腺癌的發(fā)病率不斷上升，位列惡性腫瘤前十位。通常情況下，手術(shù)切除、131碘治療及內(nèi)分泌治療「三輛馬車(chē)」并駕齊驅(qū)，可為患者獲得更好的生存收益，5年和10年生存率分別達(dá)到97%和93%。但在自然病程或治療過(guò)程中，仍有部分患者病灶出現(xiàn)失分化，發(fā)展為131碘RR-DTC。

　　此類(lèi)患者預(yù)后差，10年生存率降至10%[1]，故RR-DTC的治療成為甲狀腺癌治療的熱點(diǎn)話(huà)題。幾十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外醫(yī)生在RR-DTC治療方面不斷創(chuàng)新，取得了令人可喜的成果。那么，RR-DTC的治療現(xiàn)狀如何？未來(lái)又有哪些新的發(fā)展方向？

　　探一探，RR-DTC的最新研究

　　Schlumberger等人指出，在無(wú)外源性碘負(fù)荷和TSH刺激時(shí)，出現(xiàn)以下情況之一即為RR-DTC：

　?。?）全部或部分病灶不攝131碘；

　?。?）病灶具備攝碘能力，但131碘治療后1年內(nèi)病情呈現(xiàn)進(jìn)展；

　?。?）131碘累積用量超過(guò)600mCi（≥22.2GBq），但疾病無(wú)緩解；

　?。?）局部晚期，無(wú)法承受手術(shù)。

　　RR-DTC的常見(jiàn)表現(xiàn)

　　此次會(huì)議上，陳立波教授將RR-DTC的臨床特征概括為以下三個(gè)方面：

　?。?）由于NIS等碘代謝相關(guān)基因表達(dá)量及活性降低，25%-50%的轉(zhuǎn)移性DTC患者失去攝碘功能，對(duì)18F-FDG攝取增高；

　?。?）患者的預(yù)后差，預(yù)期10年總生存率（OS）僅為10%-29%，中位生存時(shí)間為2.5-3.5年，常因病情進(jìn)展而出現(xiàn)多種并發(fā)癥和死亡；

　?。?）手術(shù)、131碘以及TSH抑制治療效果不佳，亟待治療模式的創(chuàng)新。

　　聊一聊，靶向藥物為RR-DTC治療帶來(lái)的曙光

　　分子靶向藥物通過(guò)作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的；同時(shí)，通過(guò)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，起到抑制新生血管形成的作用，從而進(jìn)一步抑制腫瘤生長(zhǎng)。隨著對(duì)DTC發(fā)病機(jī)制的研究深入，越來(lái)越多的藥物開(kāi)展了臨床研究，并取得了良好的效果。

　　2016年出版的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》明確指出：針對(duì)疾病迅速進(jìn)展的RR-DTC患者，可選用新型靶向藥物治療。目前，DTC的靶向治療主要針對(duì)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、磷脂酰肌醇-３激酶（PI3K）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）等多種激酶靶點(diǎn)。

　　常用藥物包括索拉非尼、樂(lè)伐替尼、阿西替尼、司美替尼等。

　　早在2009年，陳立波教授在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展了RR-DTC的靶向藥物治療研究，并在美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)官方雜志《甲狀腺》連續(xù)發(fā)表學(xué)術(shù)論文。治療后，肺轉(zhuǎn)移RR-DTC患者病情持續(xù)好轉(zhuǎn)（如下圖），平均無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到42周，血清甲狀腺球蛋白（Tg）水平明顯下降，靶向藥物表現(xiàn)出了良好的應(yīng)用潛力[2]。即使是腦轉(zhuǎn)移性RR-DTC，患者也可以從這一新型治療方法中獲益（如下圖）。

　　MRI顯示治療后患者腦轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌病灶持續(xù)縮小，病情明顯改善（A治療前，B治療后6個(gè)月，C治療后12個(gè)月），來(lái)自陳立波教授團(tuán)隊(duì)的論文：Thyroid.2012;22(8):856-60.

　　在一項(xiàng)國(guó)際多中心、雙盲對(duì)照研究（III期試驗(yàn)）中，研究者發(fā)現(xiàn)，索拉非尼可明顯延長(zhǎng)患者PFS，與對(duì)照組相比，接受索拉非尼治療的患者PFS達(dá)到10.8個(gè)月，而前者僅為5.8個(gè)月（如下圖）。同時(shí)，總生存期（OS）也有改善趨勢(shì)[3]。

　　索拉非尼能顯著延長(zhǎng)RR-DTC患者的PFS

　　另一項(xiàng)研究得到了類(lèi)似的結(jié)論。2015年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的文章探討了樂(lè)伐替尼的作用。在這項(xiàng)隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)中，研究人員納入了392例DTC患者，結(jié)果表明，樂(lè)伐替尼組作用明顯，試驗(yàn)組患者PFS明顯改善（樂(lè)伐替尼組18.3個(gè)月vs安慰劑組3.6個(gè)月）（如下圖），但總生存期（OS）無(wú)明顯差異[4]。

　　樂(lè)伐替尼的治療效果

　　雖然這些研究都證實(shí)了靶向治療在延長(zhǎng)PFS中的作用，但陳立波教授同時(shí)也強(qiáng)調(diào)，目前尚無(wú)研究表明這些靶向藥物能夠改善OS，而治療過(guò)程中出現(xiàn)的手足綜合征、高血壓、蛋白尿、動(dòng)脈血栓栓塞等副作用需引起關(guān)注。

　　小結(jié)與展望

　　1.RR-DTC制約著甲狀腺癌特異性死亡率的進(jìn)一步降低，經(jīng)過(guò)不懈努力，目前已取得喜人的進(jìn)展；

　　2.靶向治療開(kāi)啟了RR-DTC治療的新篇章，給晚期甲狀腺癌患者帶來(lái)了新的希望。以多激酶抑制劑（MKI）為代表的靶向藥物可顯著改善RR-DTC的PFS，但對(duì)OS的作用尚不清楚。此外，藥物的不良反應(yīng)也不容忽視；

　　3.未來(lái)可對(duì)上市后的分子靶向藥物進(jìn)行更大樣本和更長(zhǎng)時(shí)間的研究。同時(shí)，表觀遺傳學(xué)、藥物基因組學(xué)以及免疫學(xué)等方面的研究進(jìn)展值得關(guān)注和借鑒。

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用于各種原因引起的甲狀腺功能減退癥。

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1.甲狀腺功能亢進(jìn)的藥物治療，尤其適用于不伴有或伴有輕度甲狀腺增大（甲狀腺腫）的患者及年輕患者。 2.用于各種類(lèi)型的甲狀腺功能亢進(jìn)的手術(shù)前準(zhǔn)備。 3.對(duì)于必須使用碘照射(如使用含碘造影劑檢查)的有甲狀腺功能亢進(jìn)病史的患者和功能自主性甲狀腺瘤患者作為預(yù)防性用藥。 4.放射碘治療后間歇期的治療。 5.在個(gè)別的情況下，因患者一般狀況或個(gè)人原因不能采用常規(guī)的治療措施，或因患者拒絕接受常

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抗甲狀腺藥物。適用于各種類(lèi)型的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，尤其適用于：病情較輕，甲狀腺輕至中度腫大患者，青少年及兒童、老年患者；甲狀腺手術(shù)后復(fù)發(fā)，又不適于用放射性131I治療者；手術(shù)前準(zhǔn)備。

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甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的內(nèi)科治療，甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備，以減少麻醉和手術(shù)后并發(fā)癥，防止誘發(fā)甲狀腺危象，甲狀腺危象。

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用于各種類(lèi)型的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，尤其適用于： 1.病情較輕，甲狀腺輕至中度腫大患者； 2.青少年及兒童、老年患者； 3.甲狀腺手術(shù)后復(fù)發(fā)，又不適于放射性131I治療者； 4.手術(shù)前準(zhǔn)備； 5.作為131I放療的輔助治療。

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用于各種類(lèi)型的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，尤其適用于：病情較輕，甲狀腺輕至中度腫大患者；青少年及兒童、老年患者；甲狀腺手術(shù)后復(fù)發(fā)，又不適于放射性131I治療者；手術(shù)前準(zhǔn)備；為131I放療的輔助治療。

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用于各種類(lèi)型的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，尤其適用于： 1.病情較輕，甲狀腺輕至中度腫大患者。 2.青少年及兒童、老年患者。 3.甲狀腺手術(shù)后復(fù)發(fā)，又不適于放射性131I治療者。 4.手術(shù)前準(zhǔn)備。 5.作為131I放療的輔助治療。

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主要用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死，也可用于心律失常、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤。

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調(diào)節(jié)全身代謝，恢復(fù)細(xì)胞活力，改善心血管功能，健腦健身，延緩衰老，扶正固本。用于冠心病，高血脂癥，腦動(dòng)脈硬化，老年性視力減退。對(duì)甲狀腺機(jī)能減退和慢性老年性支氣管炎有輔助治療作用。

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1. 作為二級(jí)預(yù)防，降低心肌梗死死亡率。 2. 高血壓(單獨(dú)或與與其它抗高血壓藥合用)。 3. 勞力型心絞痛。 4. 控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特別是與兒茶酚胺有關(guān)或洋地黃引起心律失常?？捎糜谘蟮攸S療效不佳的房撲、房顫心室率的控制，也可用于頑固性期前收縮，改善患者的癥狀。 5. 減低肥厚型心肌病流出道壓差，減輕心絞痛、心悸與昏厥等癥狀。 6. 配合α受體阻滯

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1.作為二級(jí)預(yù)防，降低心肌梗死死亡率。 2.高血壓。 3.勞力型心絞痛。 4.控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特別是與兒茶酚胺有關(guān)或洋地黃引起心律失常?？捎糜谘蟮攸S療效不佳的房撲、房顫心室率5.的控制，也可用于頑固性期前收縮，改善患者的癥狀。 6.減低肥厚型心肌病流出道壓差，減輕心絞痛、心悸與昏厥等癥狀。 7.配合α受體阻滯劑用于嗜鉻細(xì)胞瘤病人控制心動(dòng)過(guò)速。 8.用于控制甲狀

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