Masquelet技術治療創(chuàng)傷后長骨骨髓炎的研究進展

　　長骨骨髓炎以創(chuàng)傷為主要病因，是困擾骨科醫(yī)生的重大難題，其發(fā)生率在開放性骨折中約占10%，在閉合性骨折中約占1%[1]。常見病因主要包括創(chuàng)傷后直接感染、血管損傷、術后感染、宿主免疫缺陷或術后傷口污染[2]。創(chuàng)傷后長骨骨髓炎的難治性體現在診斷困難、感染控制、軟組織修復及骨缺損重建困難，特別是由于臨床癥狀的非特異性、影像學表現的延遲性和微生物培養(yǎng)的不敏感性，常導致感染漏診和治療策略選擇錯誤[3]。

　　創(chuàng)傷后長骨骨髓炎的治療是一個復雜而非常具有挑戰(zhàn)性的過程。簡單清創(chuàng)常常難以控制炎性反應，而反復清創(chuàng)往往導致骨組織嚴重缺損，給后期骨重建增加困難。因此清創(chuàng)手術需要同時達到以下幾個目標：①術前定位病灶，通過術中徹底清創(chuàng)和全身及局部應用抗生素治療來控制感染；②穩(wěn)定清創(chuàng)術后或骨不連導致的骨折不穩(wěn)定，同時處理清創(chuàng)后的死腔；③提供足夠的軟組織覆蓋，確保傷口愈合[1,4]。清創(chuàng)后形成的骨缺損重建目前主流的重建方法是帶血管腓骨移植與Ilizarov骨搬移技術，但受操作復雜性與學習曲線緩慢的特點，難以在相對基層的醫(yī)院開展。同時這2種方法臨床效果與手術操作醫(yī)生的專業(yè)素質、臨床經驗有很大相關性，使得文獻[5,6]報道臨床治療效果不盡一致。

　　Masquelet等[7]報告了一種新的骨重建方法，其原理是依靠聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥間隔器誘導成類似于骨膜的結構，并在膜內植骨，取得了滿意的效果。后來有學者[8]將該方法稱為Masquelet技術（或膜誘導技術）。該技術主要分2期進行：一期通過徹底清創(chuàng)、抗生素骨水泥填充骨缺損控制感染，并誘導形成一層具有生物活性的膜；二期取出骨水泥，膜內植骨重建骨缺損。作為一種全新的骨缺損修復方案，該技術被運用于治療創(chuàng)傷、骨腫瘤、慢性骨髓炎、難治性骨不連及放射性骨壞死術后所致的骨缺損修復，取得了滿意的療效。因此，本文對Masquelet技術研究創(chuàng)傷后長骨骨髓炎的研究進展展開綜述。

　　Masquelet技術的原理

　　外科清創(chuàng)是控制骨感染的基本手段，但清創(chuàng)后需要輔以抗生素治療、死腔處置等才能消滅細菌的微克隆。成熟的生物膜細菌幾乎對廣譜抗菌藥物都是耐藥的，而未成熟的生物膜細菌卻可以被抗生素殺滅[9]。Masquelet技術在清創(chuàng)術后置入的抗生素骨水泥間隔器具有抗生素緩釋作用，能夠在術后早期提供較高濃度的抗生素，從而達到殺滅殘留蜉蝣菌的目的。置入的抗生素骨水泥間隔器全面覆蓋清創(chuàng)形成的不規(guī)則腔隙（包括骨與軟組織），避免細菌繼續(xù)在傷口內再克隆，從而達到控制與消滅感染的目的，并順利地進行二期骨重建。

　　有基礎研究[10]表明膜是后期骨愈合的關鍵影響因素。該膜在組織形態(tài)學上接近滑膜組織，厚為0.5~2.0mm，血供豐富且不易滲透，其內層為一種類內皮結構組織，外層主要由成纖維細胞和膠原纖維構成。Gruber等[11]的動物實驗證實，誘導膜能分泌很多重要的生長因子，如血管內皮生長因子、轉化生長因子-β1、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2。這些因子具有很好的誘導骨再生作用，可以促進移植骨的重塑與皮質化[12]。同時生物力學上誘導膜具備一定的機械強度，可以避免軟組織塌陷占據骨缺損修復的空間，防止瘢痕組織長入斷端，為二期植骨提供空間。誘導膜血供豐富，其相對封閉、穩(wěn)定的骨誘導空間可促進植入的松質骨存活并皮質化；獨立封閉的環(huán)境使骨祖細胞及相關因子得以富集、保留[7]。這些條件都是后期膜內植骨獲得成功的前提。

　　Masquelet技術的臨床操作策略

　　一、徹底清創(chuàng)

　　對于不穩(wěn)定的創(chuàng)傷后長骨骨髓炎，伴或不伴有軟組織失去活力，第一階段需要徹底清除感染和失去活力的骨軟組織。失活的骨組織術中顏色蒼白，在去皮質化并無血供表現。由于失活組織作為感染復發(fā)源，可能導致術后并發(fā)癥風險增加（如延遲愈合、骨不連和血栓形成）。因此，只有清除感染組織和失活組織才有可能控制感染，但這并未涵蓋一些輔助的治療手段。完成徹底清除需要在術前定位病灶，這依賴于有效的影像學輔助檢查手段，如正、側位X線片、磁共振成像、CT檢查、核素等影像學輔助檢查[13]。清創(chuàng)術中去皮化后出現點狀出血表現"辣椒征"可以認為是清創(chuàng)徹底的標志。

　　二、肢體穩(wěn)定

　　清創(chuàng)后在處理死腔之前，必須通過固定來糾正肢體的長度、力線和旋轉成角，可以通過外固定支架、鋼板或髓內釘固定來實現，具體選擇何種固定方式需要根據骨缺損的位置和解剖特點來決定。對于骨干骨缺損，可以采用負載抗生素骨水泥的髓內釘[14]、鋼板內置[15]進行穩(wěn)定，其優(yōu)勢是允許患者早期負重。對于鄰近關節(jié)面的骨缺損，優(yōu)先考慮外固定。環(huán)形外固定支架一方面能提供穩(wěn)定的固定，另一方面能再次糾正術后對線、對位不良。值得注意的是放置外固定支架時，要避免外固定針道感染，以免影響二期手術的順利進行[16]。

　　三、抗生素骨水泥間隔器的置入

　　有研究[17]表明，制作抗生素骨水泥時額外添加10~20mL的單體可改善抗生素的洗脫特性，更利于抗生素的釋放。在骨穩(wěn)定之前，經常用骨水泥塑形充填骨缺損區(qū)。在二期完成骨重建之前，骨水泥能抑制纖維組織的長入和維持死腔體積[18]。為達到最佳效果，骨水泥應該填充髓內及超過斷端邊緣[16]。Masquelet技術是使用整體骨水泥來填塞缺損區(qū)，而不是用抗生素水泥珠鏈。圍繞骨水泥周圍可誘導形成一層生物膜，第2階段將在膜內充填骨移植物。骨水泥誘導形成的膜不規(guī)則，不利于炎性反應的控制和二期骨移植物的填入。此外，在骨水泥聚合釋熱過程中可以用冰鹽水沖洗，避免局部組織壞死。骨水泥與抗生素可以預先混合，局部形成高濃度抗生素釋放區(qū)域，相較全身靜脈應用抗生素更為可行。且此種做法方便、可控性強，能規(guī)避患者依從性差等問題[19]。

　　抗生素的選擇主要依據傷口、骨組織的細菌培養(yǎng)結果及病理結果。此外，選擇的抗生素必須在骨水泥聚合釋熱過程中保持穩(wěn)定。氨基糖甙類(慶大霉素、妥布霉素)和萬古霉素的熱穩(wěn)定性、廣譜性及洗脫率均高，過敏反應的發(fā)生率相對較低[20]。Penner等[21]的體外研究發(fā)現，從骨水泥中洗脫出來的妥布霉素、萬古霉素超過9周仍然在釋放抗生素；同時該研究還證實混合應用2種抗生素較單獨應用1種抗生素的洗脫率高，妥布霉素增加68%，萬古霉素增加103%。在放置骨水泥并等待聚合釋熱的過程中，需用冷生理鹽水降溫，避免溫度過高損傷組織。

　　四、軟組織覆蓋和傷口愈合

　　在一期的最后階段，必須實現無張力覆蓋切口。對于急性損傷，游離皮瓣優(yōu)于旋轉肌肉皮瓣，但旋轉肌肉皮瓣可能會破壞周圍的活性組織[22]。在Masquelet等[7]早期報告的35例患者中，28例(80%)接受長節(jié)段骨缺損(5~24cm)重建的患者需要行皮瓣修復覆蓋軟組織（14例游離皮瓣，14例帶蒂肌瓣）；31例(89%)患者達到無保護下完全負重的時間平均為8.5個月(6~17個月)，4例(11%)患者發(fā)生應力性骨折，給予石膏固定后骨獲愈合。感染無復發(fā)，歸功于早期的積極清創(chuàng)[10]。

　　在等待二期手術的過程中，能否負重要考慮的因素包括骨缺損節(jié)段的長短、位置和固定方式。對于中小節(jié)段缺損患者，可部分負重或完全負重，前提是不引起疼痛。在二期手術前的等待過程中可以通過全身、局部抗生素治療殘留感染，實現軟組織的修復，包括自由或帶蒂肌皮瓣存活及骨缺損周圍欠活力組織再血管化，同時形成誘導假膜便于二期植骨手術的完成[10]。

　　五、感染控制與骨重建

　　感染的徹底控制是行骨髓炎、骨缺損重建的先決條件。在全身抗生素的治療過程中，炎性反應標記物的變化可以幫助確認感染是否控制。如果懷疑有殘存感染，可以通過節(jié)段性缺損兩端的組織標本進行細菌培養(yǎng)和病理學檢查來證實[5,13]。病理學檢查非常關鍵，因為細菌培養(yǎng)假陰性結果的比率非常高[23]。在骨重建過程中，注意保護誘導膜的完整性，避免醫(yī)源性損傷新生血供?？v向切開誘導膜后，骨刀或骨鑿將骨水泥敲成數塊并仔細取出。沿切除骨的斷端邊緣使用鉆頭鉆孔或骨刀去皮質化，打通髓腔，促進移植骨與受區(qū)骨端的融合。術后再次C型臂X線機透視明確植骨位置準確。

　　六、骨移植材料

　　自體松質骨是骨移植材料的"金標準"[24]。在移植骨和誘導膜的共同作用下，可促進骨生長、血管長入，通過刺激釋放一些生長因子促進骨缺損部位的再連接[10,25]。自體骨移植可以從髂骨、股骨髓腔、脛腓骨獲取，近年來有學者[26]報告運用鉸刀-沖洗-抽吸技術從股骨及脛骨髓腔抽取骨屑，作為自體骨不足的有效補充。植骨應該松散地充填于骨缺損處，并超過兩斷端。植骨充填過緊會損傷血管，影響血管長入，加速骨的壞死。自體骨移植不能滿足大節(jié)段骨缺損時，需要額外添加同種異體移植物或骨替代物，但自體與異體移植物的比例不低于3∶1，以達到充分植骨的目的[10,16,27]。如仍然不能滿足充分植骨，可添加合成衍生品，其成份可能與合成骨形態(tài)發(fā)生蛋白[28]、二磷酸鹽[16]、羥基磷灰石[29]有關，但其臨床效果仍具爭議。在Masquelet和Begue[10]的早期研究中觀察到，額外接受局部注射重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7的患者反而會促進自體骨的吸收。

　　Masquelet技術的優(yōu)缺點

　　帶血管腓骨移植與Ilizarov骨搬移技術作為經典的骨重建修復方法，各有優(yōu)、缺點。帶血管腓骨移植術具有愈合快、吸收少、能夠重塑骨皮質的優(yōu)點，但其缺陷非常明顯：①手術醫(yī)生需具有良好的顯微外科技術，手術時間偏長；②受區(qū)并發(fā)癥，如應力性骨折、感染、粘連、骨不連、神經損傷等發(fā)生率較高，嚴重時可發(fā)生骨筋膜室綜合征；③供區(qū)并發(fā)癥，如疼痛、自發(fā)性骨折、關節(jié)失穩(wěn)、神經麻痹、肌腱攣縮等發(fā)生率較高。因移植腓骨增粗時間偏長，易發(fā)生應力性骨折，一般建議術后1年患者開始負重，并逐漸減少在下肢的使用[30]。Ilizarov骨搬運技術是治療骨缺損的"金標準"，其通過牽張-應力作用刺激自身局部組織的分裂再生潛能，促進骨愈合，減少應力遮擋，在完成骨缺損重建的同時兼顧畸形矯正，其最大的優(yōu)點是對自體骨源所需非常有限，其缺點也十分明顯：①需要專業(yè)的技能培訓；②操作復雜、固定時間長、患者耐受性差；③并發(fā)癥多，如皮膚壞死、釘道感染、對接點骨不連，長期使用過程中患者會出現焦慮、抑郁等心理疾病[6]。與上述2種方法比較，Masquelet技術具有操作簡單、并發(fā)癥少、感染率低、術后愈合快、負重時間早等優(yōu)點。作為一種全新的技術，目前臨床發(fā)現主要缺點如下:①Masquelet技術需要2次完成，為徹底控制感染，一期一次、甚至多次反復清創(chuàng)手術是不可避免的；②對自體骨源需求量大，不能廣泛運用于兒童、老年等自體骨源缺乏患者；③取骨區(qū)并發(fā)癥多，如疼痛、出血、感染、麻痹，鉸刀-沖洗-抽吸技術[31]導致的醫(yī)源性骨折等。

　　Masquelet技術治療創(chuàng)傷后長骨骨髓炎的療效分析

　　Masquelet技術起源者自1986年運用該技術成功治療35例創(chuàng)傷后長骨干骨缺損患者[7]，伴或不伴有感染，骨缺損長度為4~25cm，外固定支架穩(wěn)定斷端，聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥間隔器誘導膜成功后，6~8周取出骨水泥并植入自體松質骨顆粒，所有患者術后平均4個月獲影像學愈合，平均8.5個月患者下地完全負重。Karger等[32]報告運用Masquelet技術成功治療84例創(chuàng)傷后長骨骨髓炎患者，術后骨愈合率高達90%，術后平均17.4個月患者下地完全負重行走，25.3個月患者重返工作崗位。Wong等[33]報告運用該技術治療9例因開放性骨折或感染導致的骨缺損患者，骨缺損長度為2~8cm，將含抗生素的骨水泥填充骨缺損，植骨后平均6個月X線片示獲得骨性愈合。解冰等[34]運用Masquelet技術治療23例創(chuàng)傷后骨髓炎患者，骨缺損長度為6~19cm，骨愈合率為87%，16例患者下地完全負重時間平均為5.2個月。喻勝鵬等[19]運用Masquelet技術治療27例創(chuàng)傷后骨髓炎患者，骨缺損長度平均為4.54cm（1.95~9.03cm），一次清創(chuàng)術后感染控制率為88.9%，骨愈合率為96.3%。以上文獻表明，Masquelet技術可運用于創(chuàng)傷后長骨骨髓炎的治療，且效果良好。

　　小結與展望

　　Masquelet技術是一種治療創(chuàng)傷后長骨骨髓炎的全新方法。其優(yōu)勢體現在：抗生素骨水泥假體消滅死腔的同時能有效控制感染，骨缺損愈合快，骨重建長度與骨生長速度相獨立，誘導形成的假膜可減少植骨的吸收率。但國內外對Masquelet技術治療感染性骨缺損的療效仍缺乏大宗臨床病例報道和前瞻性研究，植骨術后遠期感染復發(fā)率極少見文獻報道。其他尚不明確的問題包括最佳的骨重建時機、植骨術后的負重及長節(jié)段骨缺損的最佳固定方法等。雖然Masquelet技術治療感染性骨髓炎是一門新技術，但是其易學性和可重復性值得臨床更進一步研究，尤其是與Ilizarov骨搬運技術或組織工程骨的聯(lián)合運用值得臨床多中心聯(lián)合研究。