【綜述】川崎病休克綜合征的研究進(jìn)展！

　　川崎病臨床表現(xiàn)多樣，但表現(xiàn)為休克的較少見[1]。川崎病休克綜合征(Kawasakidiseaseshocksyndrome，KDSS)是指川崎病患者出現(xiàn)持續(xù)性血壓下降，收縮壓低于相應(yīng)年齡段正常平均血壓值20%，或具有末梢循環(huán)灌注障礙的表現(xiàn)[2]。研究顯示，我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)KDSS在川崎病患者中的發(fā)病率為1.45%[3]，遠(yuǎn)低于西方發(fā)達(dá)國(guó)家約7%的報(bào)道[2]。但我國(guó)大陸地區(qū)目前有關(guān)KDSS的研究報(bào)道并不多見，尚缺乏大樣本流行病學(xué)調(diào)查資料，現(xiàn)就KDSS的研究進(jìn)展作一綜述。

　　一、KDSS的發(fā)病機(jī)制

　　KDSS的確切發(fā)病機(jī)制、誘發(fā)因素及其發(fā)生、發(fā)展的預(yù)測(cè)因子仍然未知，目前認(rèn)為其機(jī)制可能是多因素作用的結(jié)果，川崎病急性期血管通透性增加導(dǎo)致嚴(yán)重的毛細(xì)血管滲漏、心肌功能障礙，細(xì)胞炎癥因子的釋放致血管滲漏加劇，最終導(dǎo)致休克[4，5，6]。

　　1．血管結(jié)構(gòu)功能障礙及調(diào)節(jié)失衡：

　　川崎病急性期并發(fā)心源性休克，可通過心電圖和超聲心動(dòng)圖等檢查明確原因。Natterer等[6]報(bào)道了3例川崎病患者，臨床表現(xiàn)為KDSS，其血漿肌鈣蛋白均升高，超聲心動(dòng)圖顯示冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、心肌炎癥，但收縮及舒張功能均正常。Fang等[7]的研究結(jié)果與之相似，其報(bào)道KDSS患者超聲心動(dòng)圖提示冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、二尖瓣關(guān)閉不全，而心臟射血分?jǐn)?shù)正常。因此，普遍認(rèn)為KDSS患心源性休克的可能性較小，而血管緊張性失調(diào)和血管阻力減低可能是休克的重要原因。

　　在川崎病急性期，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增多，血管通透性增高，血漿蛋白滲漏，引起低蛋白血癥，從而出現(xiàn)惡性循環(huán)，血管通透性持續(xù)增高。血管滲漏或許是KDSS的一個(gè)重要病理生理特點(diǎn)。

　　2．對(duì)超抗原的過度反應(yīng)：

　　膿毒性休克綜合征(toxicshocksyndrome，TSS)由金黃色葡萄球菌、鏈球菌等釋放的外毒素引起多系統(tǒng)損害所致。KDSS和TSS具有相似的臨床特征和免疫反應(yīng)，這使得學(xué)者們猜測(cè)兩種疾病可能具有相同的超抗原介導(dǎo)病因?qū)W[8，9]。細(xì)菌超抗原可能參與到KDSS的發(fā)病機(jī)制中，并認(rèn)為川崎病的血管炎可能是由于有遺傳易感基因的個(gè)體被來自感染病原菌引起的自身免疫反應(yīng)對(duì)超抗原的反應(yīng)所致。近期通過對(duì)化膿性鏈球菌和金黃色葡萄球菌腸毒素產(chǎn)生的超抗原的相關(guān)研究表明[10]：以T淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)障礙為特征的免疫功能失調(diào)在川崎病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。超抗原刺激巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞受體的B鏈基因可變區(qū)后，這些細(xì)胞釋放IL-1、IL-6、TNF和其他級(jí)聯(lián)細(xì)胞炎癥因子，在抗原、抗體及細(xì)胞炎癥因子等多因素的作用下，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷而發(fā)病。Matsubara和Fukaya[8]報(bào)道川崎病患者中存在變形的T淋巴細(xì)胞，此外，動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明超級(jí)抗原反應(yīng)。Gatterre等[5]研究提示細(xì)胞炎癥因子超表達(dá)，加之嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致KDSS，并引起多器官障礙甚至衰竭，因此認(rèn)為KDSS可能與對(duì)超抗原的過度反應(yīng)有關(guān)。

　　3．胃腸道血管炎：

　　Nagata等[9]研究發(fā)現(xiàn)川崎病患者的胃腸道中存在產(chǎn)生超抗原的微生物如產(chǎn)生熱休克蛋白的細(xì)菌，不同細(xì)菌相互聯(lián)系而觸發(fā)相同的免疫活化途徑，故認(rèn)為腸道細(xì)菌可能參與了該病的病理過程。Zulian等[11]報(bào)道10例川崎病患者以急腹癥作為首發(fā)表現(xiàn)，有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)10例患者中有4例最初診斷為TSS，但最終均確診為KDSS。Gatterre等[5]報(bào)道了11例KDSS患者，這些患者胃腸道癥狀發(fā)病率較高，包括頻繁嘔吐(9例)，腹瀉(2例)，腹腔積液(6例)，2例因急性腹膜炎而行剖腹探查術(shù)，結(jié)果證實(shí)為無菌性腹膜炎，推測(cè)其可能為血管炎所致。Singh等[12]報(bào)道2例川崎病患兒伴有胃腸道癥狀，最終發(fā)展為休克，1例為4歲5月齡女孩，由于嚴(yán)重的血管炎而表現(xiàn)為嘔血、便血，后出現(xiàn)出血性休克；另1例為8歲男孩，伴有腹部腫塊，血管造影顯示為腸道內(nèi)的血管炎，后行剖腹探查術(shù)，診斷性活體組織檢查顯示為血性液體，推測(cè)可能為淋巴組織壞死及血管內(nèi)血栓形成所致。KDSS的發(fā)生可能與川崎病患兒的感染或非感染因素觸發(fā)免疫介導(dǎo)的胃腸道血管炎有關(guān)。

　　二、KDSS的臨床表現(xiàn)

　　1．KDSS的特點(diǎn)：

　　KDSS常于冬季發(fā)生[3]。川崎病以男性多見，而KDSS多見于女性，女性與KDSS發(fā)生具有較強(qiáng)的相關(guān)性，其原因仍然未知，需更進(jìn)一步的研究。研究顯示，KDSS的發(fā)病率在5歲以上的患兒明顯高于5歲以下的患兒(2.20%比1.37%)[3]。在過去5年中，來自不同中心的觀察結(jié)果顯示[3，4，5，13]，相對(duì)于不伴KDSS的川崎病患者，KDSS患者炎癥反應(yīng)標(biāo)志物(如C反應(yīng)蛋白、外周血中性粒細(xì)胞數(shù)量)更高，血小板降低、血紅蛋白濃度及血漿白蛋白水平降低、低鈉血癥、心臟受累(包括冠狀動(dòng)脈損傷、二尖瓣反流和心肌受損)發(fā)生率較高。此外，半數(shù)以上KDSS患者對(duì)首劑丙種球蛋白無反應(yīng)，可能需使用第2劑丙種球蛋白或其他二線藥物治療，如糖皮質(zhì)激素或單克隆抗體。KDSS患者較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)狀態(tài)可能促使其對(duì)丙種球蛋白抵抗，增加冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈巨大瘤。KDSS患者貧血機(jī)制仍不清楚，有研究提示可能與溶血有關(guān)。Kuo等[14]報(bào)道，炎癥誘發(fā)鐵調(diào)素下降，被認(rèn)為與KDSS的貧血有關(guān)。此外，在KDSS患者中，不典型川崎病的發(fā)生率及胃腸道癥狀發(fā)生率更高[4]。Fang等[7]報(bào)道了1例川崎病合并咽后壁水腫和KDSS。

　　2．KDSS的高危臨床表現(xiàn)：

　　川崎病患者的臨床表現(xiàn)有時(shí)可能較為嚴(yán)重，需入住重癥監(jiān)護(hù)室。重癥臨床表現(xiàn)包括：精神意識(shí)改變、壞死性結(jié)腸炎、繼發(fā)于心肌炎的急性心力衰竭、急性呼吸窘迫綜合征和腎功能衰竭等。這些少見的臨床表現(xiàn)可能是由于強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)影響到臟器血管系統(tǒng)(腦、腎臟、腸系膜等)及其血流灌注，而早期的血流動(dòng)力學(xué)障礙又使病情進(jìn)一步加重，導(dǎo)致多器官損害、功能障礙或衰竭。Gatterre等[5]描述了嚴(yán)重的川崎病患者多伴有血流動(dòng)力學(xué)障礙，累及腎臟、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，出現(xiàn)多器官功能障礙，可危及生命，而這些少見、不典型的臨床表現(xiàn)極易導(dǎo)致誤診。此外，Gatterre等[5]根據(jù)PELOD(PediatricLogisticOrganDysfunction)評(píng)分，預(yù)測(cè)的死亡率由小于14%上升到50%，而依據(jù)器官功能障礙，預(yù)測(cè)的死亡率從10%上升到50%，但該組患者均存活下來，分析其原因，可能是由于這種嚴(yán)重的、危及生命的KDSS得到及時(shí)治療，使強(qiáng)烈、系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)得到有效地控制，病情得到不斷改善有關(guān)。故KDSS和多器官功能障礙是嚴(yán)重川崎病的潛在預(yù)測(cè)因子，對(duì)及時(shí)診斷和迅速予以有效、正確的治療非常重要。

　　3．KDSS與TSS的鑒別：

　　KDSS的臨床表現(xiàn)與TSS表現(xiàn)非常相似，兩者均有高熱、皮疹、血壓降低、各項(xiàng)炎癥指標(biāo)升高等表現(xiàn)，加上TSS血培養(yǎng)陽性率低，而KDSS的指(趾)端脫皮、超聲心動(dòng)圖改變多數(shù)發(fā)生在疾病后期，故早期鑒別診斷較為困難。

　　臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)于鑒別兩者具有重要意義。Lin等[15]研究顯示，與TSS相比，KDSS平均發(fā)病年齡較小，外周血血紅蛋白濃度較低，血小板計(jì)數(shù)是TSS的近2倍，冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率較高。由于KDSS可發(fā)生于任何年齡，因而發(fā)病年齡不能作為KDSS與TSS的鑒別因素。相對(duì)而言，血小板計(jì)數(shù)減少為TSS的特點(diǎn)，而血小板增多癥多發(fā)生于KDSS，但KDSS中也可見患者血小板減少，且在KDSS中，雖然血小板計(jì)數(shù)增高，卻仍然在可接受的范圍內(nèi)。最近Gámez-González等[4]和Fang等[7]也報(bào)道在KDSS患者中血小板計(jì)數(shù)的矛盾表現(xiàn)，即部分存在血小板增多癥，部分表現(xiàn)為血小板減低。故以血小板計(jì)數(shù)作為區(qū)別TSS與KDSS的可靠性仍不確定。

　　相對(duì)于TSS，心肌炎和瓣膜炎在KDSS患者中具有較高的發(fā)生率。Kanegaye等[2]報(bào)道左心室功能障礙和瓣膜反流在KDSS患者中較常見，發(fā)生率分別為31%和39%。Gatterre等[5]報(bào)道11例KDSS患者中8例存在左心室功能障礙，6例考慮合并心肌炎。與之相反，TSS患者的超聲心動(dòng)圖顯示左心室收縮功能稍降低，且多數(shù)無心肌損害表現(xiàn)。Gámez-González等[4]研究顯示KDSS具有較高的冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率，在其報(bào)道的214例KDSS中124例(58%)伴有冠狀動(dòng)脈病變，82例合并冠狀動(dòng)脈瘤(38%)。Lin等[15]亦報(bào)道，相對(duì)于TSS，KDSS患者冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率更高。

　　因此，超聲心動(dòng)圖可作為早期鑒別KDSS與TSS的敏感檢查手段。當(dāng)臨床診斷存在疑問時(shí)，可行超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)估心臟瓣膜、心肌損傷、冠狀動(dòng)脈病變情況以協(xié)助診斷。

　　三、KDSS的處理

　　KDSS與TSS早期非常相似，但其主要治療卻不同。對(duì)于TSS，除了液體復(fù)蘇及維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定外，還需選用針對(duì)性的抗生素抗感染以及中和毒素等對(duì)癥治療。而對(duì)于KDSS，則需盡早應(yīng)用丙種球蛋白，抗生素不是必需的，應(yīng)用超聲心動(dòng)圖檢查以及時(shí)發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變并給予相應(yīng)處理及之后的隨訪非常重要。

　　發(fā)病早期，由于KDSS和TSS鑒別診斷困難，適量的擴(kuò)容、血管活性藥物、有針對(duì)性的應(yīng)用抗生素、適時(shí)的大劑量丙種球蛋白治療及其他支持治療是必要的。同時(shí)應(yīng)密切觀察患兒的精神狀況、病情進(jìn)展情況，指(趾)端是否脫皮，超聲心動(dòng)圖變化，應(yīng)用大劑量丙種球蛋白后患兒病情恢復(fù)情況及血培養(yǎng)結(jié)果等有助于早期診斷和積極治療。

　　密切的臨床觀察非常重要，KDSS患者很少出現(xiàn)昏迷，使用血管活性藥物后血壓很容易控制，其他臟器的受損也相對(duì)較輕，且一般是暫時(shí)性的，及時(shí)對(duì)癥治療后能好轉(zhuǎn)，經(jīng)1～2劑丙種球蛋白治療后病情明顯好轉(zhuǎn)。相反，TSS發(fā)生血壓進(jìn)行性下降時(shí)，病情往往已經(jīng)非常危急，此時(shí)休克已經(jīng)處于失代償階段，多臟器衰竭發(fā)生率高，進(jìn)展非常迅速，死亡率高達(dá)44%[16]，大劑量丙種球蛋白治療對(duì)病情恢復(fù)有幫助，但效果遠(yuǎn)不及KDSS。此外，提示病情改善的表現(xiàn)包括腎臟功能正常，凝血狀態(tài)恢復(fù)，外周血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)及其他炎癥因子的改善。

　　近期有研究顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合大劑量丙種球蛋白治療嚴(yán)重的川崎病患者可降低冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率[17]，提示對(duì)于嚴(yán)重的川崎病患者，其炎癥因子表達(dá)顯著增高、肝功能異常、貧血、血小板減少、包括低鈉血癥的電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥，以及伴有冠狀動(dòng)脈病變的患者，可聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及大劑量丙種球蛋白進(jìn)行治療[18]。

　　綜上所述，KDSS是川崎病的少見但很嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，若患兒疑診為TSS，但血培養(yǎng)陰性，或?qū)股刂委熜Ч患?，即使缺乏典型的川崎病臨床癥狀和體征，也應(yīng)考慮KDSS的可能。超聲心動(dòng)圖對(duì)于兩者早期鑒別診斷較為敏感。盡可能早期診斷KDSS，及時(shí)給予恰當(dāng)?shù)闹委熞詼p少川崎病其他嚴(yán)重并發(fā)癥如巨大冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生。