中華耳科學(xué)雜志,2018年16卷6期鼻咽癌放療后分泌性中耳炎的病因及發(fā)病機(jī)制

龔桃根文忠柯朝陽

分泌性中耳炎（otitismediawitheffusion，OME）是鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma,NPC)放療后最常見的耳部并發(fā)癥，發(fā)生率為29.4%～52.9%[1-3]。主要表現(xiàn)為耳鳴、耳悶、耳痛和傳導(dǎo)性耳聾，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前NPC放療后OME缺乏有效的治療方法，多采用類似普通OME的治療方法，如臨床觀察、鼓膜穿刺抽液、鼓膜切開、鼓膜置管等，但這些方法均難以修復(fù)和重建咽鼓管功能，只能短時(shí)緩解耳部癥狀，治愈率均不高，為17.6%～51.1%[3,4]，而且耳流膿、耳漏、鼓膜穿孔等耳部并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)28.9%～60%[4,5]。由此可見常規(guī)方法治療NPC放療后OME的效果并不滿意。推測其原因可能是NPC放療后OME的病因及發(fā)病機(jī)制與普通OME不同。普通OME大多與腺樣體肥大、鼻竇炎、上呼吸道感染、胃食管反流、咽鼓管功能障礙等疾病相關(guān)[6]，這些疾病導(dǎo)致的中耳及咽鼓管功能異常大多是可逆性的，即隨著原發(fā)病因的消除，咽鼓管功能可完全或部分恢復(fù)，因此，其治療效果相對滿意。然而，對于NPC放療后OME，由于咽鼓管、中耳、軟腭、鼻腔及鼻竇等重要結(jié)構(gòu)均位于照射靶區(qū)，放療后這些結(jié)構(gòu)均不可避免地出現(xiàn)一定程度的損傷，引起腺體分泌、纖毛運(yùn)動、局部免疫、肌肉運(yùn)動等一系列功能障礙[7,8]，而常規(guī)治療方法均難以從根本上改變這種狀態(tài)，所以治療效果相對較差。因此，深入研究NPC放療后OME的病因及發(fā)病機(jī)制顯得尤為重要，期待探索出新的治療方法，提高治療效果和患者的生活質(zhì)量。

為此，本文回顧性分析NPC放療后OME的相關(guān)研究文獻(xiàn)，重點(diǎn)對其病因及發(fā)病機(jī)制的研究結(jié)果進(jìn)行綜述，以便更好地指導(dǎo)該疾病的預(yù)防與治療，

同時(shí)為今后深入研究指明方向。

1病因

1.1放射性副損傷

許多研究[2,8,9]表明放射性副損傷是NPC放療后OME最直接、最根本的病因。放療可以直接損傷中耳、咽鼓管、腭帆張肌、腭帆提肌等重要結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致咽鼓管功能障礙，鼓室負(fù)壓形成，產(chǎn)生中耳積液。組織病理學(xué)研究[10-12]發(fā)現(xiàn)放療后急性期中耳黏膜發(fā)生炎性反應(yīng)，引起黏膜充血、腫脹，上皮細(xì)胞脫屑，纖毛減少、聚叢、排列紊亂，有學(xué)者[10]稱之為放射性中耳炎；慢性期則主要表現(xiàn)為上皮萎縮和纖維化，上皮細(xì)胞體積變小，細(xì)胞間隙增寬，毛細(xì)血管閉塞等特征[8,12]。這些病理改變不僅可繼發(fā)咽鼓管狹窄、粘連、閉鎖或異常開放，導(dǎo)致咽鼓管及中耳功能障礙；還可影響咽鼓管黏膜的黏液纖毛系統(tǒng)，造成中耳黏液清除障礙；而且還會影響管腔表面活性物質(zhì)的釋放，導(dǎo)致咽鼓管主動開放功能障礙[7]。Young等學(xué)者[13-15]對NPC患者放療后的咽鼓管功能進(jìn)行了長期隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療后5年內(nèi)大部分患者的咽鼓管被動開放功能、動態(tài)開放功能及清除功能異常持續(xù)存在，隨訪至10年，由于咽鼓管周圍組織萎縮和局部炎癥反應(yīng)消退，部分患者的咽鼓管呈長期開放狀態(tài)，但咽鼓管的清除功能卻始終沒有恢復(fù)。咽鼓管功能障礙與照射劑量有關(guān)，當(dāng)照射劑量大于70Gy時(shí)，咽鼓管的動態(tài)開放功能將顯著受損，咽鼓管峽部的照射劑量控制在53Gy以下能有效降低NPC放療后OME的發(fā)生率[16-18]。另外，放療還可引起腭帆張肌、腭帆提肌纖維化、萎縮以及神經(jīng)源性麻痹，導(dǎo)致咽鼓管主動開放功能障礙，這也是NPC放療后OME的重要病因之一[7,19]。

調(diào)強(qiáng)放療已被廣泛應(yīng)用于鼻咽癌的治療，不僅能提高NPC的生存率，而且還能減少對周圍正常組織的毒副作用。Wang等學(xué)者[18]比較了調(diào)強(qiáng)放療與傳統(tǒng)放療在中耳及咽鼓管峽部的照射劑量差別，發(fā)現(xiàn)調(diào)強(qiáng)放療在這兩個(gè)部位的平均照射劑量均要低于傳統(tǒng)放療，前者分別為34.3Gy和53.0Gy，而后者分別為43.3Gy和65.4Gy，因此，作者認(rèn)為調(diào)強(qiáng)放療比傳統(tǒng)放療能更好地保護(hù)中耳功能。另外，調(diào)強(qiáng)放療還能降低NPC放療后感音神經(jīng)性聾、慢性化膿性中耳炎、前庭功能減退、慢性鼻竇炎的發(fā)生率[1,2,20,21]。然而，調(diào)強(qiáng)放療卻不能降低NPC放療后OME的發(fā)生率，甚至有可能增加其發(fā)生率，因?yàn)檎{(diào)強(qiáng)放療相比傳統(tǒng)放療提高了腫瘤靶區(qū)的照射劑量，而咽鼓管軟骨部及其周圍結(jié)構(gòu)正好位于臨床靶區(qū)，此區(qū)域的照射劑量與腫瘤照射劑量類似[1,2,21]。

1.2腫瘤侵犯

NPC是源發(fā)于鼻咽部鱗狀上皮的惡性腫瘤，常沿著頰咽筋膜向咽旁間隙生長，再沿著三叉神經(jīng)向顱內(nèi)生長，因此，早期NPC即可侵犯咽鼓管及其周圍結(jié)構(gòu)，引起咽鼓管堵塞和/或功能障礙[22,23]。在初診的NPC患者中有40%～54%[2,22,24]可伴發(fā)OME,經(jīng)治療腫瘤消失后仍有40%的患者OME持續(xù)存在，說明除機(jī)械性堵塞外可能還存在其他病理改變導(dǎo)致咽鼓管功能障礙。Mo等學(xué)者[22]采用MRI評估NPC患者的咽鼓管開放功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯咽旁間隙的范圍越廣，咽鼓管開放功能障礙及OME的發(fā)生率越高，而且OME均位于咽鼓管功能障礙側(cè)，因此，推測咽鼓管開放功能障礙是中耳積液形成的主要原因和前期改變。Su等學(xué)者[23]通過影像分析及肌電圖檢查研究了44例NPC患者，在27例（67%）伴發(fā)OME的患者中，有18例（41%）出現(xiàn)腭帆張肌肌電圖異常，提示腫瘤侵犯下頜神經(jīng)引起腭帆張肌麻痹是引發(fā)咽鼓管開放功能障礙導(dǎo)致OME的重要病因之一。然而，有學(xué)者[22]認(rèn)為腭帆張肌麻痹并不是OME的最主要病因，因?yàn)榫植吭缙诘腘PC（T1、T2）也可伴發(fā)OME，因此認(rèn)為腫瘤直接侵犯咽鼓管軟骨部或腭帆張肌導(dǎo)致咽鼓管開放功能障礙才是NPC伴發(fā)OME最核心的因素。

1.3細(xì)菌經(jīng)咽鼓管上行感染

鼻-鼻竇炎、鼻咽炎是NPC放療后的常見并發(fā)癥[1,25]。放療后由于鼻腔、鼻竇、鼻咽部黏膜上皮損傷，腺體分泌減少，黏液纖毛功能障礙，鼻腔、鼻竇易發(fā)生引流障礙，鼻腔干燥、結(jié)痂，易于細(xì)菌滋生、侵蝕，繼發(fā)細(xì)菌感染，進(jìn)一步加重黏膜炎癥，從而造成鼻-鼻竇炎、鼻咽炎反復(fù)發(fā)作，遷延不愈[26,27]。長期的慢性鼻-鼻竇炎、慢性鼻咽炎可引發(fā)細(xì)菌經(jīng)咽鼓管上行感染中耳，引起中耳黏膜的慢性炎癥反應(yīng)，繼發(fā)中耳積液[16,28]。Finkelstein等學(xué)者[29]報(bào)道了167例成人OME，其中有110例（65.8%）繼發(fā)于鼻竇疾病，15例（8.9%）是由鼻咽部淋巴組織增生和腺樣體肥大引起。Ozcan等學(xué)者[30]對50例OME患者行鼻內(nèi)鏡檢查，發(fā)現(xiàn)有20例中鼻道可見粘膿性分泌物，2例中鼻道見息肉，13例咽鼓管咽口見粘液性或膿性分泌物，10例咽鼓管咽口腫脹。約23.0%的慢性鼻竇炎可伴發(fā)OME[31]。這些研究表明OME與慢性鼻-鼻竇炎、慢性鼻咽炎密切相關(guān)，細(xì)菌經(jīng)咽鼓管上行感染中耳可能在其中扮演重要角色。Lin等學(xué)者[28]對22例NPC放療后OME患者的中耳積液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果有8例培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌，這一結(jié)果與Deng等學(xué)者[27]在NPC放療后慢性鼻-鼻竇炎的鼻竇分泌物培養(yǎng)結(jié)果相類似，均以革蘭氏陽性菌為主。還有學(xué)者[16]發(fā)現(xiàn)NPC放療后同時(shí)并發(fā)OME和慢性鼻-鼻竇炎的患者鼓膜置管后慢性中耳炎的發(fā)病率明顯增高，推測可能是慢性鼻-鼻竇炎增加了中耳感染的機(jī)會。

1.4鼻腔盥洗

NPC放療后易引起鼻腔干燥、結(jié)痂、流膿涕等鼻部癥狀，因此，臨床上常建議NPC患者放療后用生理鹽水行鼻腔盥洗，促進(jìn)鼻腔分泌物排泄，減輕鼻腔、鼻咽黏膜炎癥，緩解鼻塞、流涕、鼻腔干燥等癥狀[25]。但是，臨床上偶爾也有因鼻腔盥洗引起中耳積液的病例，可能是因?yàn)镹PC放療后咽鼓管異常開放所致[13,32]。

2結(jié)論

OME是NPC放療后最常見的耳部并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，缺乏有效的治療方法。目前比較公認(rèn)的病因主要有：放射性副損傷、腫瘤侵犯、細(xì)菌上行感染。對不同的個(gè)體而言，三種因素可共同存在，但所占比重不同。對于放療前即存在的OME，腫瘤侵犯可能占主要病因；放療后不伴上氣道感染的OME，放射性副損傷可能是主要病因；而伴上氣道感染的OME，細(xì)菌上行感染可能為主要病因。因此，根據(jù)患者的具體病因采取有針對性的治療方法，可提高治療效果。對于腫瘤侵犯引起的OME,應(yīng)及時(shí)解除腫瘤對咽鼓管及其周圍結(jié)構(gòu)的壓迫與破壞，盡早行鼓膜置管，促進(jìn)咽鼓管功能恢復(fù)，提高NPC伴OME的治愈率；對于放射性副損傷引起的OME，應(yīng)注重預(yù)防，提高放療的精準(zhǔn)度，在確保腫瘤治療效果的前提下盡可能降低腫瘤周圍正常組織的照射劑量，降低放療后OME的發(fā)病率；對于細(xì)菌上行感染引起的OME，可根據(jù)細(xì)菌譜局部和/或全身使用抗生素，生理鹽水行鼻腔盥洗，定期內(nèi)鏡下清理鼻腔分泌物，必要時(shí)可行鼻內(nèi)鏡鼻竇開放術(shù)，恢復(fù)鼻腔、鼻竇通氣引流功能，降低中耳感染機(jī)會，提高OME的治療效果。