鼻咽癌維持化療的研究現(xiàn)狀

2016-11-24 來(lái)源：醫(yī)悅匯標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：鼻咽癌的病理類型以WHOⅢ型（非角化性癌未分化型）為主，容易出現(xiàn)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)及早期轉(zhuǎn)移，初診患者即伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移約2%~6%。

　　鼻咽癌的病理類型以WHOⅢ型（非角化性癌未分化型）為主，容易出現(xiàn)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)及早期轉(zhuǎn)移，初診患者即伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移約2%~6%。隨著調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的普及，鼻咽癌的療效有了顯著提高，5年局控率可達(dá)90%以上。然而仍有15%~20%的患者會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，N3的患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率甚至高達(dá)35%~40%。據(jù)尸檢報(bào)道，鼻咽癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率亦高達(dá)38%~87%。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是目前鼻咽癌患者治療失敗的主要原因。

　　轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療的困境

　　轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者（包括初診即為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和放化療后發(fā)生轉(zhuǎn)移）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是化療為主的綜合治療?；煂?duì)于轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者有著較高的客觀反應(yīng)率，個(gè)體小樣本研究顯示高強(qiáng)度化療能獲得長(zhǎng)期的無(wú)病生存。但是轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者大多數(shù)已行放療和（或）化療，骨髓造血功能、營(yíng)養(yǎng)及心理狀態(tài)等較初診時(shí)明顯下降，再次治療耐受性差。文獻(xiàn)報(bào)道轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的中位生存時(shí)間僅有11-22個(gè)月，存活超過(guò)3年以上的患者比例很小。因此，目前轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療主要是姑息性，目的在于延長(zhǎng)生存時(shí)間、緩解癥狀和改善生活質(zhì)量。

　　維持化療的概念和方式

　　維持化療是指在患者完成既定的化療周期且達(dá)到最大的腫瘤緩解后再次接受的化療，它是建立在標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上的持續(xù)化療。其理論基礎(chǔ)來(lái)源于Goldie和Coldman假說(shuō)：耐藥細(xì)胞的出現(xiàn)是由于自發(fā)的突變產(chǎn)生，并隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增多，因此早期使用非交叉耐藥的抗腫瘤藥物可能在腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥之前殺傷更多的腫瘤細(xì)胞。另一理論依據(jù)是Day模型：采用最有效的藥物或方案作為鞏固治療，能使療效達(dá)到最優(yōu)化。

　　維持化療的作用在于可在腫瘤負(fù)荷達(dá)最小時(shí)繼續(xù)增加細(xì)胞殺傷作用，盡可能延長(zhǎng)患者PFS。其基本原則是選擇有效、毒副作用低以及無(wú)累加毒性的藥物。

　　維持化療有兩種方式：經(jīng)典的模式是保留原治療方案中一個(gè)藥作為維持治療直至疾病進(jìn)展；第二種方式是更換另外一種化療藥物進(jìn)行維持治療。維持化療大多用藥至患者不能耐受或腫瘤進(jìn)展。迄今，維持化療已經(jīng)在多種腫瘤，如晚期胃癌、局部晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腸癌、乳腺癌等的隨機(jī)對(duì)照研究顯示出生存獲益，而并未增加治療相關(guān)毒性。

　　維持化療在鼻咽癌的應(yīng)用

　　1999年Hong等采用絲裂霉素C+多柔比星+順鉑誘導(dǎo)化療治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，隨后有27/32例患者用每周方案5-Fu+亞葉酸鈣維持化療。維持化療中位時(shí)間為38周。結(jié)果顯示中位無(wú)進(jìn)展和總生存時(shí)間分別為11.6月和18.1月，維持化療過(guò)程未發(fā)現(xiàn)3級(jí)或3級(jí)以上毒性反應(yīng)。

　　2008年Leong等對(duì)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，用吉西他濱、卡鉑和紫杉醇三藥聯(lián)合化療，效果達(dá)到CP或者PR者再用氟尿嘧啶和亞葉酸鈣維持化療。三藥聯(lián)合化療總有效率為86%(24/28)，其中CR11%；中位總生存時(shí)間為22個(gè)月。主要毒性反應(yīng)是骨髓抑制，其中3級(jí)或4級(jí)的貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生率分別為79%、32%和29%。

　　2010年臺(tái)灣的林進(jìn)清教授報(bào)道用替加氟±環(huán)磷酰胺作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的維持化療，CR和PR分別為41.2%和35.3%。

　　2012年You等報(bào)道用厄洛替尼作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的維持治療，其反應(yīng)率為80%(12/15)。但缺乏大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，維持化療在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的作用尚未明確。

　　口服氟尿嘧啶類藥物具有用藥方便、低毒且對(duì)鼻咽癌有效的優(yōu)點(diǎn)，因此應(yīng)用口服氟尿嘧啶類藥物進(jìn)行維持化療很有可能使轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者獲益。

　　鼻咽癌維持化療存在的問(wèn)題與展望

　　維持化療無(wú)疑為提高轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療療效提供了一個(gè)參考方案，但亦存在一些問(wèn)題。

　　1、維持化療在鼻咽癌中的臨床意義如何，目前尚無(wú)高證據(jù)級(jí)別的研究結(jié)果。雖然維持化療已被證明可以延長(zhǎng)鼻咽癌患者的PFS或OS，但大多數(shù)報(bào)道的療效較差，僅有1~3月。

　　2、選擇何種藥物作為維持化療的方案目前尚無(wú)定論。目前已有研究發(fā)現(xiàn)可使轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者獲益的維持化療藥物有卡培他濱、S-1、吉西他濱、靶向治療藥物。但是哪個(gè)維持化療方案更有效、低毒尚不明確。

　　3、合適的維持化療時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。維持化療雖然在一定程度上改善了晚期鼻咽癌患者的生存，但同時(shí)也可能導(dǎo)致過(guò)度治療。因此，維持化療到底是應(yīng)持續(xù)到疾病進(jìn)展，或者維持化療多長(zhǎng)時(shí)間停藥，還有待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確。

　　4、哪些病人能夠從維持化療中獲益？轉(zhuǎn)移性鼻咽患者的臨床生物學(xué)行為具有很大的個(gè)體差異性，如何篩選出能從維持化療中獲益的亞組還需要進(jìn)一步研究。

　　5、維持化療對(duì)于患者的生存質(zhì)量的影響尚缺乏評(píng)估。目前大部分的臨床研究重點(diǎn)在于觀察維持化療對(duì)鼻咽癌患者的PFS或OS的改善作用以及毒性反應(yīng)的評(píng)估，而對(duì)于患者生活質(zhì)量的評(píng)估甚少。然而，對(duì)于晚期鼻咽癌患者，生存質(zhì)量應(yīng)作為評(píng)價(jià)維持化療療效的一個(gè)重要指標(biāo)。

　　目前有兩項(xiàng)前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究在進(jìn)行中。

　　一項(xiàng)是中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭翔教授負(fù)責(zé)的臨床研究項(xiàng)目“卡培他濱用于初診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌維持化療”，在姑息化療4-6個(gè)周期后，比較卡培他濱+最佳支持治療和單純最佳支持治療。該研究的主要觀察終點(diǎn)是PFS。

　　另一項(xiàng)是上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的孔琳教授和陸嘉德教授牽頭的項(xiàng)目“口服FU維持化療對(duì)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療的療效――多中心Ⅲ期臨床研究”。該項(xiàng)目通過(guò)比較常規(guī)化療后加或不加維持化療對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的遠(yuǎn)期療效，探討維持化療后對(duì)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的作用；同時(shí)通過(guò)比較兩種不同維持化療用藥時(shí)期，探討合適的維持化療時(shí)間。該研究的主要觀察終點(diǎn)是OS。期待這兩項(xiàng)臨床研究能夠?yàn)榫S持化療在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的應(yīng)用提供更多依據(jù)。

　　小結(jié)

　　遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是目前鼻咽癌患者治療失敗的主要原因。轉(zhuǎn)移性鼻咽癌以姑息性化療為主，療效較差。維持化療在晚期胃癌、局部晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腸癌、乳腺癌等患者中顯示出生存優(yōu)勢(shì)，但在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的作用尚未明確?？诜蜞奏ゎ愃幬锞哂杏盟幏奖?、低毒且對(duì)鼻咽癌有效的優(yōu)勢(shì)，可能使轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者從維持化療中獲益。期待進(jìn)行中的前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果能夠?yàn)榫S持化療在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的應(yīng)用提供更多依據(jù)。