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中科院巴斯德所取得流感病毒廣譜性中和抗體研究新突破

2018-07-24 來源:中國病毒學(xué)論壇  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:流行性感冒是由流感病毒引起的傳染性疾病。世界范圍內(nèi)每年約有5%-15%的人口受季節(jié)性流感病毒感染,其中有25-50萬人死亡。流感疫苗被認(rèn)為是預(yù)防流感最有效的措施,WHO每年根據(jù)南北半球流感病毒流行情況預(yù)測即將流行的流感病毒,但是由于流感病毒的抗原漂變及抗原轉(zhuǎn)變,一旦病毒發(fā)生變異,疫苗便無效。

 2016年12月2日,國際學(xué)術(shù)期刊NatureCommunications在線發(fā)表了上海巴斯德研究所孫兵組的最新研究進展(Humanantibody3E1targetstheHAstemregionofH1N1andH5N6influenzaAviruses),此研究成果揭示了3E1抗體通過靶定到流感病毒血凝素桿部區(qū)的保守表位,抑制低pH誘導(dǎo)的血凝素構(gòu)象變化,阻斷病毒包膜與宿主細(xì)胞膜膜融合,從而中和H1N1和H5N6流感病毒,為開發(fā)新型抗流感病毒藥物及基于流感血凝素結(jié)構(gòu)的通用流感疫苗設(shè)計提供了新思路。該研究結(jié)果是與上海生化細(xì)胞研究所蛋白質(zhì)中心丁建平組及哈爾濱獸醫(yī)研究所陳化蘭組合作的成果。

 
流行性感冒是由流感病毒引起的傳染性疾病。世界范圍內(nèi)每年約有5%-15%的人口受季節(jié)性流感病毒感染,其中有25-50萬人死亡。流感疫苗被認(rèn)為是預(yù)防流感最有效的措施,WHO每年根據(jù)南北半球流感病毒流行情況預(yù)測即將流行的流感病毒,但是由于流感病毒的抗原漂變及抗原轉(zhuǎn)變,一旦病毒發(fā)生變異,疫苗便無效。目前,國家許可用于治療流感的藥物主要針對流感病毒M2離子通道及神經(jīng)氨酸酶,但現(xiàn)在針對以上抗流感藥物的耐藥毒株已經(jīng)逐漸流行。因而,研究和應(yīng)用新的預(yù)防和治療策略迫在眉睫。
 
孫兵課題組曾利用單細(xì)胞PCR技術(shù)得到一株流感病毒全人單克隆廣譜性中和抗體3E1,該抗體表現(xiàn)出較好的結(jié)合流感血凝素能力及中和多種亞型流感病毒能力,但是其廣譜性、中和機制和識別血凝素的結(jié)構(gòu)表位信息并不清楚。為了解釋相關(guān)機制,孫兵研究員邀請了生化細(xì)胞所蛋白質(zhì)中心丁建平研究員和哈爾濱獸醫(yī)研究所陳化蘭研究員,指導(dǎo)研究生孫曉玉和蘇金鵬,對3E1抗體的結(jié)構(gòu)及功能進行深入研究。
 
研究人員首先利用Octet系統(tǒng)檢測3E1與不同亞型毒株血凝素相互作用的動力學(xué)參數(shù),發(fā)現(xiàn)3E1與多株H1、H5亞型毒株的HA具有很高的親和力,可以達到nM級別。體外中和實驗表明3E1可以中和H1、H5亞型的多株毒株。體內(nèi)小鼠實驗顯示,3mg/kg的3E1即可以對H1N1及H5N6起到完全的預(yù)防效果;20mg/kg的3E1同時對H5N6感染后第三天依然有完全的治療效果。結(jié)構(gòu)解析表明,3E1通過其重、輕鏈靶定到血凝素的保守區(qū)域F-亞結(jié)構(gòu)域,融合肽及外緣β折疊上,構(gòu)成其識別表位,進一步抑制低pH誘導(dǎo)的血凝素構(gòu)象變化,從而抑制病毒包膜與宿主細(xì)胞膜融合,控制了病毒的入侵。
 
該研究為抗流感病毒藥物的研發(fā)提供了新的策略,研究所得的表位信息有助于基于結(jié)構(gòu)的新型疫苗的設(shè)計與開發(fā)。
 
該研究得到了科技部、中科院、國家自然科學(xué)基金委以及上海市科委的項目支持。
 
圖片說明:3E1通過其重、輕鏈靶定到血凝素桿部區(qū)的保守表位,從而中和H1及H5亞型的多株流感病毒。(a)3E1與H1、H5、H3亞型的多株流感病毒血凝素具有高親和力(b)3E1可以中和H1、H5、H3亞型的多株流感病毒(c)3E1通過其重、輕鏈靶定到血凝素的桿部區(qū)域。(d)3E1識別血凝素桿部區(qū)的保守表位:F-亞結(jié)構(gòu)域,、融合肽及外緣β折疊。
 
Humanantibody3E1targetstheHAstemregionofH1N1andH5N6influenzaAviruses.
 
Abstract
 
AsinfluenzaAvirusesremainamajorthreattohumanhealthworldwide,thediscoveryofbroadlyneutralizingmonoclonalantibodiesthatrecognizeconservedepitopeswouldfacilitatethedevelopmentofantibody-basedtherapeuticstrategies.HerewereportthataVH4-4-encodedhumanmAbnamed3E1couldneutralizeH1andH5subtypevirusesinvitroandprotectmiceagainsttheH1N1andH5N6virusesbyinhibitingthelowpH-inducedconformationalrearrangementofhaemagglutinin(HA),henceblockingmembranefusion.Thecrystalstructuresof3E1FabincomplexwithHAoftwoH1N1strainsrevealthat3E1,withbothheavyandlightchains,bindstoaconservedepitopeoftheHAstemregion,comprisingpartsofthefusionpeptide,theFsubdomainandtheoutermostβ-strandprecedinghelixA.Altogether,thesedatasuggestthepotentialof3E1asatherapeuticdrugagainstH1andH5subtypeviruses.
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