單用或聯(lián)合使用干擾素、核苷類(lèi)似物，能夠幫助一部分免疫功能條件比較好的病人，實(shí)現(xiàn)大三陽(yáng)向小三陽(yáng)的轉(zhuǎn)化，最后安全停藥。

　　目錄

　　⊙核苷（酸）類(lèi)似物治乙肝安全停藥是難題

　　⊙把握時(shí)間轉(zhuǎn)換干擾素治療

　　⊙轉(zhuǎn)換長(zhǎng)效干擾素有望安全停藥

　　Q1:不少慢乙肝患者在使用核苷類(lèi)物治療，他們會(huì)問(wèn)：一直吃核苷類(lèi)藥物，能達(dá)到什么效果？

　　核苷類(lèi)似物治療對(duì)于慢性乙型肝炎是非常重要的，它是一類(lèi)直接抗病毒藥物，能有效抑制病毒復(fù)制，可以達(dá)到體內(nèi)檢測(cè)不到病毒的水平。

　　幾十年前在治療慢性乙肝的過(guò)程中，因?yàn)闆](méi)有充分、有效的抗病毒治療，很多病人幾乎每年都要住院幾次，其體內(nèi)的乙肝病毒經(jīng)?；顒?dòng)。這也導(dǎo)致患者病情不斷向肝硬化發(fā)展?；旧?，經(jīng)過(guò)十年到三十年，多數(shù)乙肝患者會(huì)進(jìn)展到肝硬化晚期，有大量腹水、消化道出血等，更嚴(yán)重的是發(fā)生肝癌。隨著核苷（酸）類(lèi)似物的上市，在阻止慢性乙肝的疾病進(jìn)程方面，發(fā)揮了非常大的作用。但這類(lèi)藥物有一個(gè)問(wèn)題，即停藥后復(fù)發(fā)率非常高。

　　這里涉及幾種情況。一種是治療前為e抗原陽(yáng)性，即大三陽(yáng)的慢乙肝患者，經(jīng)過(guò)核苷類(lèi)似物治療，病毒呈陰性，并實(shí)現(xiàn)e抗原血清轉(zhuǎn)換，即e抗原消失、e抗體出來(lái)。我們稱(chēng)之轉(zhuǎn)換為小三陽(yáng)。再用核苷類(lèi)似物治療一到兩年，很多病人可以停藥。但停藥后不復(fù)發(fā)，或停藥后五年繼續(xù)保持穩(wěn)定的幾率不到50%。

　　另外一種患者是沒(méi)有實(shí)現(xiàn)e抗原血清轉(zhuǎn)換，就自己停藥了。這類(lèi)患者一般都會(huì)復(fù)發(fā)。

　　第三種情況，即治療前是小三陽(yáng)的病人，其e抗原是陰性的，但病毒載量比較高，免疫功能相對(duì)來(lái)講較低。通過(guò)抗病毒治療，能抑制病毒復(fù)制，穩(wěn)定病情。但停藥以后，大部分病人也會(huì)復(fù)發(fā)。且單用核苷類(lèi)似物，連續(xù)治療幾年，能實(shí)現(xiàn)e抗原轉(zhuǎn)陰、達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的，幾率<30%。

　　所謂復(fù)發(fā)，就是病毒失去抑制，出現(xiàn)大量復(fù)制。達(dá)到一定量時(shí)，會(huì)帶來(lái)非常嚴(yán)重的后果。這種復(fù)發(fā)經(jīng)常表現(xiàn)為爆發(fā)性肝炎。此時(shí)患者很可能有生命危險(xiǎn)。那也就意味著，用核苷類(lèi)似物，乙肝患者可能要長(zhǎng)期用藥，若是不能達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，有些人甚至要終生用藥?，F(xiàn)在關(guān)于核苷類(lèi)似物的安全性數(shù)據(jù)只有十幾年。終生用藥可能隱藏著一些不可預(yù)知的不良反應(yīng)。且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)比較重。

　　因此，我們追求在治療過(guò)程中除了抗病毒，還能實(shí)現(xiàn)停藥后不復(fù)發(fā)。這是一個(gè)全球性的難題。最近幾年，國(guó)際上有一些進(jìn)展，通過(guò)其他一些方法，以實(shí)現(xiàn)停藥后不復(fù)發(fā)。第一個(gè)是把病毒清除掉，第二種是誘發(fā)免疫系統(tǒng)、控制住病毒，我們稱(chēng)之為免疫控制。

　　與此同時(shí)，一些新藥進(jìn)入研發(fā)階段，有些老藥有了新的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，或是以核苷類(lèi)似物長(zhǎng)期治療為基礎(chǔ)聯(lián)合其他治療。

　　Q2：一般使用核苷類(lèi)似物的療程有多長(zhǎng)？

　　全球有一個(gè)共識(shí)，單一使用核苷類(lèi)似物、沒(méi)有用免疫調(diào)節(jié)劑的患者，若是大三陽(yáng)，一定要吃到e抗原轉(zhuǎn)陰，即轉(zhuǎn)換成小三陽(yáng)。這個(gè)過(guò)程至少要一年以上。然后再繼續(xù)服藥至少一年，最好是一年半到兩年，然后可以停藥。

　　對(duì)于小三陽(yáng)的病人，病毒活躍，那治療要求就比較高，需要達(dá)到表面抗原轉(zhuǎn)陰，才能停藥。如果表面抗原不轉(zhuǎn)陰即停藥，那復(fù)發(fā)的幾率非常高。這部分病人的用藥療程比大三陽(yáng)者，就會(huì)更長(zhǎng)。

　　這是我們臨床面臨的非常大的挑戰(zhàn)。很多病人堅(jiān)持不了如此久地用藥。

　　Q3:如果患者無(wú)法堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥，又希望穩(wěn)定病情，怎么辦？

　　傳統(tǒng)的核苷類(lèi)似物只能抑制病毒復(fù)制，但沒(méi)有根除病毒根除的能力?，F(xiàn)在有些研發(fā)中的藥物，有助于根除病毒，但這些藥物還沒(méi)有上市。

　　目前全世界臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)比較豐富的，是使用干擾素這類(lèi)藥物。

　　單用或干擾素、核苷類(lèi)似物的聯(lián)合使用，能幫助一部分免疫功能條件比較好的病人，實(shí)現(xiàn)大三陽(yáng)向小三陽(yáng)的轉(zhuǎn)化，最后安全停藥。

　　Q4：所有的乙肝患者都適合干擾素和核苷類(lèi)似物聯(lián)合使用嗎？

　　國(guó)際上做過(guò)這方面的研究，發(fā)現(xiàn)不是所有的病人都適合聯(lián)合治療。

　　最近幾年研究發(fā)現(xiàn)，那些口服核苷類(lèi)似物治療時(shí)間已經(jīng)比較長(zhǎng)、免疫功能得到一定恢復(fù)的患者，e抗原水平或表面抗原水平相對(duì)較低的時(shí)候，再采取聯(lián)合治療，效果較好。

　　如果把所有病人拉過(guò)來(lái)聯(lián)合治療，成功率并不高，浪費(fèi)錢(qián)，而且不良反應(yīng)比較大。因此，必須要進(jìn)行篩選。

　　Q5：什么樣的人適合干擾素聯(lián)合核苷類(lèi)似物治療？

　　有兩種類(lèi)型。第一種類(lèi)型稱(chēng)之為“初治病人”，即以前沒(méi)治療過(guò)，經(jīng)過(guò)此次治療可以達(dá)到比較好的效果。這些人具備以下特征：年紀(jì)相對(duì)比較輕，病毒HBVDNA載量比較低，表面抗原和e抗原水平都比較低，治療開(kāi)始時(shí)轉(zhuǎn)氨酶數(shù)值很高，甚至可以達(dá)到正常值的5-10倍。這類(lèi)患者可以取得比較好的效果。

　　但大部分病人在治療時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶的活動(dòng)度沒(méi)這么高，那開(kāi)始用干擾素的時(shí)機(jī)，就要進(jìn)行挑選。挑選的標(biāo)準(zhǔn)是，經(jīng)過(guò)抗病毒治療以后，患者的免疫功能有所恢復(fù)。是否恢復(fù)，要看兩個(gè)指標(biāo)。一個(gè)是e抗原水平，第二個(gè)看表面抗原。

　　通過(guò)長(zhǎng)期口服抗病毒治療，患者的e抗原降到低水平，甚至接近測(cè)不出來(lái)；表面抗原也可以定量檢查，最好在1500IU/ml以下。

　　符合上述兩個(gè)指標(biāo)的患者，若進(jìn)行以核苷類(lèi)似物為基礎(chǔ)的干擾素聯(lián)合治療，能進(jìn)一步提高大三陽(yáng)轉(zhuǎn)成小三陽(yáng)的幾率，轉(zhuǎn)陰率能達(dá)到50%-60%。且80%以上的病人停藥后，能保持穩(wěn)定狀態(tài)。

　　去年在歐洲肝病學(xué)年會(huì)上就中國(guó)的一些研究成果做了做大會(huì)發(fā)言，介紹了針對(duì)這類(lèi)病人的臨床研究。其中說(shuō)到，當(dāng)患者的表面抗原和e抗原通過(guò)長(zhǎng)期口服抗病毒治療已經(jīng)降得非常低，這時(shí)聯(lián)合治療可以大幅度提高e抗原轉(zhuǎn)換率。再用核苷類(lèi)似物治療半年到一年，可達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)。如果不采取這種聯(lián)合治療，單獨(dú)服用核苷類(lèi)似物，可能五年、十年才能轉(zhuǎn)陰。

　　Q6：聯(lián)合治療，有多少患者能實(shí)現(xiàn)表面抗原轉(zhuǎn)陰？

　　表面抗原轉(zhuǎn)陰是所有醫(yī)生和患者共同的治療夢(mèng)想，但這個(gè)目標(biāo)非常難達(dá)到。

　　最近一些研究顯示，在那些條件好的病人當(dāng)中再挑條件特別好的，通過(guò)比較長(zhǎng)時(shí)間的干擾素和核苷類(lèi)似物聯(lián)合治療，表面抗原轉(zhuǎn)陰率可以大幅提高。

　　所謂“條件非常好”，是指表面抗原水平已經(jīng)非常低了，最好是1000-1500IU/ml以下。對(duì)這個(gè)人群的進(jìn)一步研究顯示，正確治療后，其表面抗原的轉(zhuǎn)陰率達(dá)到15%-20%。

　　但這對(duì)患者本身的要求很高。我們認(rèn)為表面抗原不應(yīng)作為乙肝治療的主要目標(biāo)。我們治療的主要目標(biāo)還是控制乙肝病程，實(shí)現(xiàn)大三陽(yáng)轉(zhuǎn)成小三陽(yáng)，停藥后疾病穩(wěn)定，不要出現(xiàn)肝硬化，不出現(xiàn)肝癌。在這個(gè)基礎(chǔ)上，如果能順利實(shí)現(xiàn)表面抗原轉(zhuǎn)陰，當(dāng)然是“錦上添花”。

　　Q7:聯(lián)合治療的患者如何安全停藥？

　　聯(lián)合用藥，大三陽(yáng)轉(zhuǎn)成小三陽(yáng)后，為穩(wěn)妥起見(jiàn)，我們會(huì)再用核苷類(lèi)似物半年，然后停藥。

　　Q8:正在用核苷類(lèi)似物的患者，可以直接停用核苷類(lèi)似物，改用干擾素嗎？

　　可以。武漢同濟(jì)大學(xué)曾牽頭全中國(guó)多中心，完成了一項(xiàng)臨床研究。發(fā)現(xiàn)有些病人用了很久的核苷類(lèi)似物，e抗原水平非常低了，表面抗原<1500IU/ml，此時(shí)換成干擾素單一治療，e抗原血清轉(zhuǎn)換率和表面抗原轉(zhuǎn)陰率特別高。

　　這種辦法是臨床普遍采用的。它有一個(gè)優(yōu)勢(shì)，即可以不吃核苷類(lèi)似物了，相對(duì)來(lái)講價(jià)格比較便宜。但該臨床研究發(fā)現(xiàn)這一治療有個(gè)特點(diǎn)。即停用核苷類(lèi)似物改用干擾素的過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)輕度的病毒反彈。聯(lián)合用藥就沒(méi)有這樣的情況。

　　這就要求醫(yī)生對(duì)患者情況有完整把握，知道一部分病人在停用核苷類(lèi)似物后，病毒會(huì)出現(xiàn)反跳，從而采取不同的治療方案。我個(gè)人的意見(jiàn)是，單用干擾素或干擾素聯(lián)合核苷類(lèi)似物這兩種方案，都值得嘗試。就我們醫(yī)院來(lái)講，更傾向于聯(lián)合治療，效果更有保證。具體采取哪種方案，肯定要結(jié)合患者的病情。

　　Q9:停藥是一個(gè)逐漸減量的過(guò)程嗎？

　　不是。所有的乙肝藥物治療必須規(guī)范停藥，即達(dá)到了治療目標(biāo)后，再繼續(xù)用藥半年到一年，然后把所有的藥停掉。有些病人達(dá)到這個(gè)療程時(shí)，可能距離治療目標(biāo)還有一段距離，此時(shí)醫(yī)生可能會(huì)采取延長(zhǎng)治療，這是可以的。

　　最近在美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的任紅教授牽頭的一項(xiàng)全國(guó)多中心臨床實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果向大會(huì)做了介紹。結(jié)果顯示，一部分病人治療效果較好但未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的病人通過(guò)延長(zhǎng)干擾素治療一年可以獲得更好的效果。但我們反對(duì)不正規(guī)的治療，即隨意延長(zhǎng)療程或者隨意縮短療程或者減藥。特別是核苷類(lèi)似物，我們有些患者在病情穩(wěn)定后采取劑量減半的治療方法，如核苷類(lèi)似物吃一天停一天。這種方法很容易誘發(fā)耐藥。

　　Q10:停藥后要監(jiān)測(cè)哪些指標(biāo)？監(jiān)測(cè)頻率是什么？

　　停藥以后非常重要的是監(jiān)測(cè)三個(gè)指標(biāo)，一是病毒量，第二是肝功能情況，第三是免疫學(xué)指標(biāo)。免疫學(xué)指標(biāo)包括兩方面，一個(gè)是表面抗原，一個(gè)是e抗原。這些也是用藥過(guò)程中，每次復(fù)查需要監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。

　　復(fù)查的頻率，一般推薦治療開(kāi)始的前半年，每個(gè)月查一次，半年以后如果病情一直很穩(wěn)定，可以兩個(gè)月查一次，逐漸延長(zhǎng)到三個(gè)月查一次。我們建議不要長(zhǎng)于三個(gè)月復(fù)查一次。停藥以后的最初半年，最好一個(gè)月復(fù)查一次。

　　肝霖君有話說(shuō)

　　現(xiàn)有的治療方法能幫助病人有效控制乙肝，換句話說(shuō)，現(xiàn)在采用的治療方案基本上可以使病人和正常人一樣，處于與健康人接近的健康狀態(tài)，病毒可以測(cè)不出來(lái)。而進(jìn)一步通過(guò)抗病毒和聯(lián)合免疫治療的方法實(shí)現(xiàn)免疫控制是有希望的，但過(guò)程比較長(zhǎng)，而且每個(gè)人情況不一樣，有些人需要很長(zhǎng)時(shí)間，有些人比較短的時(shí)間就可以實(shí)現(xiàn)了。無(wú)論哪一種，都希望病人有耐心。

　　第二，希望患者能密切配合醫(yī)生。第三，千萬(wàn)不要隨便在外面看廣告買(mǎi)藥，嘗試那些國(guó)內(nèi)外藥監(jiān)部門(mén)都沒(méi)有批準(zhǔn)的藥物，結(jié)果可能適得其反。

　　對(duì)于苦于長(zhǎng)期吃藥的患者，您可以試試在合適的時(shí)機(jī)換用長(zhǎng)效干擾素，幫助您停藥，祝您健康！