根據(jù)核酸結(jié)構(gòu)，病毒分為RNA病毒和DNA病毒兩大類。病毒感染過程包括吸附、侵入易感細(xì)胞、脫殼、合成核酸多聚酶、合成核酸和蛋白質(zhì)及翻譯后修飾，裝配成病毒顆粒，最后釋放出病毒?？共《?a name='InnerLinkKeyWord' href='//www.coldnoir.com/yyzd/' target='_blank'>藥物通過干擾上述步驟而起作用，抗病毒藥物作用于特異性靶位發(fā)揮抗病毒作用，雖然取得了可喜的成績，但病毒核酸與人體核酸并無本質(zhì)的差別，目前抗病毒藥物抑制病毒復(fù)制的同時(shí)也對宿主細(xì)胞產(chǎn)生毒性。

1　常用抗病毒藥物

病毒性肺炎的常用抗病毒藥物，主要有以下幾種：

 

1.1　利巴韋林(ribavirin)

又稱為三氮唑核苷，是一種合成的廣譜核苷類抗病毒藥物，能抑制RNA和DNA病毒的復(fù)制，也可抑制病毒mRNA的合成。利巴韋林對呼吸道合胞病毒、腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和副流感病毒等致呼吸道感染有效，是現(xiàn)階段治療呼吸道合胞病毒感染的有效藥物^[4,5]。利巴韋林口服生物利用度為40%～45%，1～2 h血濃度達(dá)到高峰。血漿半衰期(t_1/2)為20～36 h，不易透過血腦屏障。靜脈應(yīng)用利巴韋林治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管炎，可以控制呼吸道炎癥、稀釋痰液并減少痰阻的效果^[5,6]。利巴韋林還可以采用霧化給藥方式，吸入利巴韋林小顆?？芍苯痈街诤粑辣砻姘l(fā)揮抗病毒作用，減少流感病毒感染并發(fā)癥和死亡。通常濃度比例以20 mg/ml為基準(zhǔn)，霧化吸入，3次/d，療程為3～7 d。新近動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利巴韋林和干擾素α聯(lián)合應(yīng)用，可以改善恒河猴MERS-CoV感染的預(yù)后^[7]。

 

1.2　阿昔洛韋(acyclovir)和更昔洛韋(ganciclovir)

阿昔洛韋也叫無環(huán)鳥苷，是特異性抑制皰疹病毒的藥物，口服吸收差，通常需要采用靜脈用藥，臨床主要用于單純皰疹病毒腦炎，較少用于肺炎。阿昔洛韋對EB病毒和巨細(xì)胞病毒也有很強(qiáng)的抑制作用，可用于此兩種病毒所致的肺炎或支氣管炎。靜脈注射時(shí)組織器官中的藥物濃度和血漿濃度差別不大。Anwar等^[8]對32例嚴(yán)重水痘病毒肺炎靜脈使用阿昔洛韋治療，16例(50%)患者需要入住ICU，14例患者合并呼吸衰竭需要機(jī)械通氣，ICU停留的平均時(shí)間是(5.59±5.37) d，結(jié)果31例好轉(zhuǎn)出院。兒科建議劑量為：口服，每次20 mg/kg，2～3次/d；靜脈注射，每次5 mg/kg，3次/d。

 

更昔洛韋也稱丙氧鳥苷，是阿昔洛韋衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)上在側(cè)鏈多一個(gè)羥基。在治療單純皰疹、帶狀皰疹感染與阿昔洛韋作用相似，對腺病毒的抑制作用也非常強(qiáng)。突出的特點(diǎn)是更昔洛韋對巨細(xì)胞病毒感染的抑制病毒作用優(yōu)于阿昔洛韋，是治療巨細(xì)胞病毒最為有效的藥物。更昔洛韋主要用于治療免疫缺陷和免疫抑制患者的巨細(xì)胞病毒肺炎，包括器官移植患者的肺部感染^[8,9]。Doan等^[10]應(yīng)用更昔洛韋治療53例免疫缺陷兒童巨細(xì)胞病毒肺炎，10 mg/(kgd)，14 d后減量[5 mg/(kgd)]直至血液CMV-DNA轉(zhuǎn)陰性，結(jié)果除1例死亡外，其余肺部X線檢查炎癥消失，好轉(zhuǎn)出院，說明更昔洛韋安全有效。更昔洛韋靜脈注射劑量：5～10 mg/kg，1日1次，7～14 d為一療程，其治療效果顯著優(yōu)于利巴韋林。

 

1.3　神經(jīng)氨酸酶抑制劑(neuraminidase inhibitor，NAI)

神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)是一種流感病毒糖蛋白，能催化水解唾液酸末端的N-乙酰基神經(jīng)氨酸與鄰近寡糖D-半乳糖或是D-氨基半乳糖之間的α(2，6)或α(2，3)糖苷鍵，使成熟的病毒顆粒最終脫離宿主細(xì)胞，感染新的上皮細(xì)胞，造成流感病毒在患者體內(nèi)的擴(kuò)散。NAI的作用機(jī)制是抑制NA，抑制病毒復(fù)制。常用NAI包括奧司他韋(Oseltamivir)、扎那米韋(zanamivir)和帕拉米韋(paramivir)等，1999年至2002年開始在世界各地引入臨床，其中奧司他韋被世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦為抗流感病毒的最佳臨床藥物，對甲型流感病毒和乙型流感病毒均有效^[11,12]。2009年甲型H1N1流感流行期間，NAI起到了重要作用^[13]。

 

1.3.1　奧司他韋

化學(xué)名稱是(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯，用于成人和兒童甲型流感、乙型流感的預(yù)防和治療，是季節(jié)性流感和流行性流感的基本藥物^[13]。奧司他韋抑制NA具有高選擇性，抑制NA的奧司他韋羧酸的藥物前體，奧司他韋羧酸可競爭性的與流感病毒NA進(jìn)行結(jié)合，并可選擇性的對其活性進(jìn)行抑制，使流感病毒不能從宿主細(xì)胞表面脫離，抑制病毒復(fù)制，并限制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而限制流感病毒傳播。奧司他韋作用有高度特異性，對其他病毒、細(xì)菌或人類的神經(jīng)氨酸酶沒有或幾乎沒有抑制作用^[14,15]。兒童奧司他韋使用劑量為2 mg/kg，一日兩次，連續(xù)服用5 d。通常對1歲以上的兒童推薦劑量(體重-劑量)如下：≤15 kg 30 mg，一日兩次；>15～23 kg 45 mg，一日兩次；>23～40 kg 60 mg，一日兩次；>40 kg 75 mg，一日兩次。13歲以上青少年每次75 mg，一日兩次。1歲以下嬰兒安全性尚未建立。

 

Jefferson等^[14]系統(tǒng)性綜述了奧司他韋治療和預(yù)防流感病毒的RCT文獻(xiàn)，在23個(gè)一期臨床試驗(yàn)和20個(gè)二期臨床試驗(yàn)研究中，奧司他韋延遲了成人流感癥狀出現(xiàn)的時(shí)間(較對照人群晚出現(xiàn)流感癥狀時(shí)間16.8 h)，兒童也有類似結(jié)果，但對患有哮喘基礎(chǔ)疾病兒童無此療效。這些文獻(xiàn)中還發(fā)現(xiàn)奧司他韋降低流感癥狀嚴(yán)重程度，但可能導(dǎo)致惡心和嘔吐等消化道癥狀，有增加腎損害和精神癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。我國一項(xiàng)多中心、開放性臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)奧司他韋用于流感患者可明顯縮短患者的發(fā)熱時(shí)間^[16]。

 

1.3.2　扎那米韋

藥理作用與奧司他韋相同。臨床應(yīng)用于7歲以上人群流感癥狀出現(xiàn)48 h以內(nèi)的患者，目前一般鼻內(nèi)用藥或干粉吸入用藥，生物利用度約為20%，幾乎不在體內(nèi)代謝，肝腎毒性小。也有靜脈制劑。Heneghan等^[17]對28個(gè)一期臨床試驗(yàn)和26個(gè)二期臨床試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)發(fā)現(xiàn)，扎那米韋可延遲接觸流感后發(fā)生流感癥狀時(shí)間(成人)，減輕流感樣癥狀。扎那米韋也降低實(shí)驗(yàn)室確診患者的流感癥狀。但尚未發(fā)現(xiàn)扎那米韋減少流感并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是肺炎患者住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。扎那米韋也適應(yīng)于奧司他韋耐藥的流感患者^[18]。

 

1.3.3　帕拉米韋

帕拉米韋是在分析唾液酸、扎那米韋、奧司他韋與NA的互相作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成的環(huán)戊烷衍生物，與環(huán)連接的基團(tuán)有親水的羧基和胍基，以及疏水的異戊基和乙酰氨基，4個(gè)極性不同的基團(tuán)分別作用于流感病毒NA結(jié)構(gòu)中不同的活性位點(diǎn)區(qū)域，強(qiáng)烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒顆粒在宿主細(xì)胞的復(fù)制和釋放。帕拉米韋可有效地預(yù)防流感和緩解流感癥狀。2009年1月，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用，被批準(zhǔn)在緊急情況下用于治療某些已知或懷疑甲型H1N1流感住院的患者。2013年4月5日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)了帕拉米韋臨床使用。Kohno等^[19]對37例流感患者采用帕拉米韋(300～600 mg/d)1～5 d，觀察到600 mg/d組流感癥狀持續(xù)時(shí)間明顯短于300 mg/d組。與藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率約為33.3%，包括血糖不穩(wěn)定、血液粒細(xì)胞降低、尿紅細(xì)胞增多等，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有不良反應(yīng)停藥后迅速消失，也未觀察到體內(nèi)藥物蓄積。Louie等^[20]對57例收住ICU的嚴(yán)重甲型H1N1流感患者(包括兒童)，在使用奧司他韋治療病情進(jìn)一步臨床惡化情況下，靜脈注射帕拉米韋。這些患者并發(fā)癥包括肺炎、急性呼吸窘迫綜合征的機(jī)械通氣(54例；95%)，膿毒癥需要使用血管加壓藥(34/53例；64%)，急性腎衰竭需要血液透析(19/53例；36%)和繼發(fā)細(xì)菌感染(14例；25%)。超過一半(29例；51%)死亡。高病死率提示對重危病例的治療價(jià)值還需要評估。

 

帕拉米韋特點(diǎn)是劑型為注射劑，半衰期長，起效快、持續(xù)時(shí)間長。對于流感重癥患者、無法接受吸入或口服藥品治療的患者、對奧司他韋產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇。

 

1.4　干擾素(interferon，IFN)

IFN產(chǎn)生原因在于病毒性感染或其他誘生劑的共同作用下產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，其不是直接作用在病毒上，而是誘發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生酶類或其他機(jī)制的抗毒性，進(jìn)一步對DNA、RNA病毒產(chǎn)生抑制性。在巨細(xì)胞病毒、EB病毒、流感病毒、帶狀皰疹病毒的感染中，應(yīng)用IFN可以改善病癥，縮短療程，并且降低并發(fā)癥的發(fā)生率。同利巴韋林相較而言，IFN的治療效果要更好，并且在治療期間不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Omrani等^[21]觀察到IFN-α2a聯(lián)用利巴韋林可顯著改善中東呼吸窘迫綜合征患者14 d生存率。近些年來，在小兒病毒性肺炎治療中加入IFN霧化吸入，可以提高臨床治療效果，縮短治療周期和降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

 

1.5　中成藥

目前有較多中藥制劑用于呼吸道病毒性疾病和病毒性肺炎的治療。多種中藥制劑具有清熱解毒化痰、止咳平喘等藥理作用，能明顯抑制炎性物質(zhì)的滲出，減輕肺間質(zhì)水腫，阻止急性肺泡上皮遭受炎癥反應(yīng)的損傷，達(dá)到消炎的目的，被廣泛用于肺部及各種感染性疾病。有研究觀察到中藥麻杏石甘湯-銀翹散治療甲型H1N1流感肺炎有與奧司他韋相類似的效果^[22,23]。用于呼吸道病毒性疾病的中藥制劑有口服和靜脈劑型，但部分仍然沒有兒童用藥安全性資料。

2　抗病毒藥物使用時(shí)機(jī)

針對病毒性肺炎使用抗病毒藥物的時(shí)機(jī)，目前尚無統(tǒng)一的推薦方案可循。2012年膿毒癥診斷治療國際指南推薦，病毒性疾病發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克時(shí)應(yīng)及早應(yīng)用抗病毒藥物。一般認(rèn)為病毒性肺炎抗病毒藥物開始使用的時(shí)間與其他病毒性疾病開始使用時(shí)間一致。對NAI類藥物的應(yīng)用，研究資料多推薦流感樣癥狀出現(xiàn)48 h內(nèi)使用較好^[24]。

 

美國疾病控制中心推薦流感患者出現(xiàn)以下情況，使用NAI治療：(1)需要住院治療的患者(即使癥狀出現(xiàn)已經(jīng)超過48 h)；(2)流感病毒肺炎；(3)同時(shí)合并細(xì)菌感染時(shí)；(4)患者具有流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)時(shí)；(5)低流感并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)人群希望減輕或縮短流感癥狀，或避免傳染給他人時(shí)^[25]。