西格列汀二甲雙胍片(II)(捷諾達)為復方制劑，其組份為磷酸西格列汀和鹽酸二甲雙胍。本品配合飲食和運動治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

那么，西格列汀二甲雙胍片的藥理毒理是什么？

藥理是研究對人體的作用和機理，毒理是對人體毒性理論！下面，小編為您介紹西格列汀二甲雙胍片(II)(捷諾達)的藥理毒理：

藥理研究：捷諾達是將兩種作用機制互補的降血糖藥物聯(lián)合起來，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制：藥物成分中的磷酸西格列汀是一種二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，而鹽酸二甲雙胍一種是雙胍類降血糖藥物。磷酸西格列?。毫姿嵛鞲窳型∈且活愃^二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑的口服降血糖藥中的一種，它可以通過提高活性腸促胰素的水平，來改善2型糖尿病患者血糖的控制。腸促胰島激素含有胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），它主要是在白天由腸道分泌產(chǎn)生，且餐后水平會升高。腸促胰島激素作為內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分，參與全身血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。當血糖濃度正?；蛏邥r，GLP-1和GIP通過環(huán)AMP相關(guān)的細胞內(nèi)信號途徑刺激胰β-細胞合成和釋放胰島素。在治療2型糖尿病的動物模型中發(fā)現(xiàn)，GLP-1或DPP4抑制劑可以改善β-細胞對血糖變化的反應，并促進胰島素的生物合成和釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對葡萄糖的攝取也增加。另外，GLP-1還可以降低胰腺α-細胞分泌的胰高糖素。胰高血糖素濃度的降低和胰島素水平的升高，可以減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，導致血糖水平的下降。GLP-1和GIP的效果是葡萄糖依賴的，以至于當血糖濃度低時，GLP-1的刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌的作用并不明顯。當患者的血糖濃度升高超過正常水平時，GLP-1和GIP刺激胰島素釋放的作用都會增強。而且，GLP-1不會破壞胰高血糖素對低血糖的正常反應。GLP-1和GIP的作用受到DPP-4酶的限制。這種酶可以迅速水解腸促胰島激素生成非活性物質(zhì)。西格列汀可以防止腸促胰島激素被DPP-4水解，因此可以升高血漿內(nèi)活性GLP-1和GIP的濃度。西格列汀是通過提高活性腸促胰島激素的水平來增加胰島素的釋放并降低胰高糖素水平，且這種作用呈葡萄糖依賴性。對于血糖高的2型糖尿病患者而言，胰島素和胰高糖素水平的上述變化會使血紅蛋白A1c（HbA1c）水平和空腹、餐后的血糖濃度都降低。即使在體內(nèi)血糖水平很低的時候，磺酰脲類藥物仍然可以促進胰島素的分泌，并且導致2型糖尿病患者和正常人出現(xiàn)低血糖。西格列汀的上述葡萄糖依賴的作用機制與磺酰脲類藥物是截然不同的。西格列汀是一種強效、高選擇性的DPP-4酶抑制劑，在達到治療濃度時也不會抑制與DPP-4酶密切相關(guān)的DPP-8或DPP-9酶。鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍是一種降血糖藥物，通過改善2型糖尿病患者的糖耐量來降低基礎和餐后血糖。它的藥理學作用機理與其他口服降血糖藥不同。二甲雙胍可以減少肝臟產(chǎn)生的葡萄糖、減少葡萄糖在腸道的吸收，還可以通過增加外周組織對葡萄糖的攝入和利用來提高機體的胰島素敏感度。與磺酰脲類藥物不同的是，二甲雙胍不會引起2型糖尿病患者或健康人的低血糖，也不會引起高胰島素血癥?；颊呓邮芏纂p胍治療時體內(nèi)胰島素的分泌量不變，但空腹胰島素水平和白天的血胰島素反應水平可能會降低。

毒理研究：目前還沒有開展動物實驗來評價捷諾達的致癌性、致突變、生殖力損傷及對繁殖能力的影響。以下數(shù)據(jù)根據(jù)西格列汀和二甲雙胍單藥治療的研究以及在犬中進行的為期16周的西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療的毒性研究結(jié)果獲得。

急性毒性：磷酸西格列?。捍笫罂诜鞲窳型『蟮慕瓢霐?shù)致死量＞3000mg/kg（最大測試劑量）?？紤]到藥物的成人推薦劑量為每日100mg，因此這個劑量等同于人體暴露量的200倍以上。小鼠口服西格列汀后的近似半數(shù)致死量約為4000mg/kg?？紤]到藥物的成人推薦劑量為每日100mg，因此這個劑量等同于人體暴露量的385倍以上。

慢性毒性：西格列汀和二甲雙胍：目前已經(jīng)在試驗犬身上開展了捷諾達的臨床前毒代動力學和口服毒性研究。在一項為期16周的口服藥物毒性研究中，雌犬被分為不同的試驗組，分別服用20mg/kg/日的二甲雙胍，或在此基礎上加服2mg/kg/日、10mg/kg/日或50mg/kg/日的西格列汀。在高劑量聯(lián)合治療組觀察到了一過性共濟失調(diào)和/或震顫。在早先的研究中，單獨口服西格列汀50mg/kg/日的試驗犬也曾出現(xiàn)過這種現(xiàn)象。因此考慮這種現(xiàn)象是西格列汀所致。這一試驗中，治療相關(guān)改變的無作用劑量水平為西格列汀10mg/kg/日+二甲雙胍20mg/kg/日，試驗動物的西格列汀暴露量約為臨床上人類暴露劑量100mg/日的6倍；試驗動物的二甲雙胍暴露量約為臨床上人類暴露劑量2000mg/日的2.5倍。

致癌性：磷酸西格列?。涸谛坌院痛菩源笫笾羞M行了為期2年的口服西格列汀50mg/kg/日、150mg/kg/日和500mg/kg/日的致癌性研究。研究觀察到高劑量雄性大鼠的肝臟腺瘤和肝癌的發(fā)生率增高，高劑量雌性大鼠的肝癌發(fā)生率增高?；诔扇说耐扑]劑量為100mg/日，大鼠的這一劑量大約為人體暴露量的58倍。在大鼠中，這一劑量水平與肝中毒密切相關(guān)。當藥物劑量≤150mg/kg/日時沒有觀察到肝臟腫瘤形成，這一劑量大約為人體暴露量的19倍（按100mg的推薦劑量計）。已發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)的肝臟毒性與肝臟腫瘤的形成有關(guān)，所以這一高劑量引發(fā)的慢性肝臟毒性會繼發(fā)引起大鼠肝臟腫瘤發(fā)生率的增高。尚不清楚上述結(jié)果對于人類的臨床意義。鹽酸二甲雙胍：以大鼠（治療持續(xù)104周）和小鼠（治療持續(xù)91周）為研究對象的動物試驗，考察了藥物最高劑量分別達到并包括900mg/kg/日和1500mg/kg/日時的長期致癌性。折算到等體表面積進行比較，這兩個劑量均大約為成人日最大推薦劑量2000mg的4倍左右。在雄性和雌性小鼠中都沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)證明二甲雙胍具有致癌性。同樣地，在雄性大鼠中也沒有觀察到二甲雙胍的潛在的致腫瘤活性。然而，在服用900mg/kg/日的雌性大鼠中發(fā)現(xiàn)良性子宮息肉的發(fā)生率有所上升。

致突變性：磷酸西格列汀：一系列遺傳毒理學研究表明西格列汀不會引起突變或斷裂，包括Ames細菌試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體變異試驗、CHO細胞體外細胞遺傳學試驗、體外大鼠肝細胞DNA堿性洗脫試驗及體內(nèi)微核試驗。鹽酸二甲雙胍：在下面的體外試驗中，沒有證據(jù)表明二甲雙胍具有致突變的潛力：Ames試驗（S.typhimurium）、基因突變測試（小鼠淋巴瘤細胞），或染色體突變試驗（人淋巴細胞）。體內(nèi)小鼠微核試驗的結(jié)果也是陰性的。

生殖：磷酸西格列汀：交配前及交配期雄性和雌性大鼠口服西格列汀最高達1000mg/kg/日（最高大約為100倍的人體暴露量，按成人日推薦劑量100mg/日計）的情況下，未觀察到對生殖力的不良反應。鹽酸二甲雙胍：雄性和雌性大鼠給予二甲雙胍高達600mg/kg/日（按體表面積折算，大約為人類最高推薦劑量的3倍）的情況下，大鼠的生育能力未受到影響。

發(fā)育：磷酸西格列?。涸诖笫蠛屯玫钠鞴侔l(fā)育期，大鼠口服給予最高達250mg/kg劑量的西格列汀或兔子口服給予最高達125mg/kg劑量的西格列汀都不會產(chǎn)生致畸作用。當大鼠口服西格列汀達到1000mg/kg/日時，其后代出現(xiàn)與治療相關(guān)的胎兒肋骨畸形（缺失、發(fā)育不全和波形肋骨）的發(fā)生率會略有升高。無反應劑量水平是250mg/kg/日（大約為人體暴露量的32倍，按成人日推薦劑量為100mg/日計）。當大鼠口服西格列汀達到1000mg/kg/日時，可觀察到治療相關(guān)的后代雄、雌鼠斷奶前平均體重下降和后代雄鼠斷奶后體重增加。

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（實習編輯：陳生）