藥理毒理是研究一個藥物對人體的不利影響，副作用研究藥物對人體產(chǎn)生癥狀，藥物機制，治療效應及檢測其毒性，尤其是藥物對人體的毒性。那么，吡美莫司乳膏有什么藥理毒理？

1、藥理作用：

（1）吡美莫司是親脂性抗炎性的子囊霉素巨內(nèi)酰胺的衍生物，可選擇性地抑制T細胞及巨噬細胞產(chǎn)生和釋放前炎癥細胞因子及介質。吡美莫司與macrophilih-12有高親和性，可抑制鈣依賴性磷脂酶。因此，吡美莫司可通過阻斷早期細胞因子轉錄而抑制T細胞活化。吡美莫司對表皮細胞、成纖維細胞及內(nèi)皮細胞的生長無影響。

（2）皮膚炎癥的動物模型中，局部或系統(tǒng)性用藥后，吡美莫司表現(xiàn)出強抗炎活性。在過敏性接觸性皮炎的豬模型中，外用吡美莫司與強效皮質類固醇激素作用相當。與皮質類固醇激素不同，吡美莫司不引起豬的皮膚萎縮，也不影響鼠皮膚的郎格罕斯細胞。

2、毒理研究：

（1）遺傳毒性：Ames試驗、小鼠淋巴瘤L5178Y分析、中國倉鼠V79細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗均未見本品有致突變或致裂變的潛在危險。

（2）生殖毒性：

①大鼠生殖毒性試驗中，口服劑量達到490mg/㎡/天時，觀察到輕微的母體毒性、發(fā)情周期紊亂、植入后流產(chǎn)和窩仔數(shù)減少現(xiàn)象。該劑量水平相應的外推平均AUC0-24h為1448ng.h/ml(相當于成從患者最大暴量的至少63倍)。在劑量水平達到110mg/㎡/天，對生殖能力沒有影響。該劑量水平相應的外推平均AUC0-24h為465ng.h/ml(相當于成人患者最大暴露量的至少20倍)。兔口服生殖毒性試驗中，在劑量水平達72mg/㎡/天時，觀察到了母體毒性，但沒有胚胎毒性或致畸性。該劑量水平相應的外推平均AUC0-24h為147ng.h/ml(相當于成人患者最大暴露量的至少6倍)。

②一項經(jīng)皮給藥生殖毒性試驗中，大鼠及免分別給予最大劑110mg/㎡/天以用藥劑量36mg/㎡/天時，沒有觀察到對母鼠或胎鼠的毒性作用。對于兔言，該劑量相應的平均AUC0-24h為24.8ng.h/ml。對于大鼠，不能計算出AUC。

（3）致癌性：

①一項為期2年的大鼠經(jīng)皮給藥致癌性試驗中，使用1%吡美莫司乳膏劑量達到實際應用最高劑量110mg/㎡/天時，沒有觀察到皮膚或全身性致癌作用。該劑量的平均AUC0-24h為125ng.h/ml(相當于臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的3.3倍)。在使用吡美莫司酒精溶液的小鼠皮膚致癌性試驗中，達到最大劑量12mg/㎡/天時，沒有觀察到皮膚或其他器官腫瘤發(fā)生率增加。該劑量相應的平均AUC0-24h為1040ng.h/ml(相當于臨床試驗中所觀察言觀色到兒童患者最大暴露量的27倍)。在使用1%吡美莫司乳膏的裸鼠皮膚致癌性試驗中，最大劑量達到30mg/㎡/天時，與賦形劑處理的動物相比，沒有觀察到光化致癌作用。該劑量相應的平均AUC0-24h為2100ng.h/ml（相當于臨床度驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的55倍）。

②在小鼠口服致癌性試驗中，劑量達到135mg/㎡/天時，與對照組相比，淋巴瘤發(fā)生率增加了13%，被認為與免疫抑制作用有關。該劑量相應的平均AUC0-24h為982ng.h.ml（相當于臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的258倍）。劑量為45mg/㎡/天，相應的平均AUC0-24h為5059ng.h/ml時（相當于臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的133倍），沒有發(fā)現(xiàn)對免疫系統(tǒng)的影響或淋巴瘤發(fā)生。

③在大鼠口服致癌性試驗中，劑量達到110mg/㎡/天時，沒有觀察到致癌作用。該劑量超過了最大耐受劑量，其相應的平均AUC0-24h為1550ng.h/ml（相當于臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的41倍）。在為期39周的猴口服毒性試驗中，以15mg/kg/天的劑量開始給藥時，觀察到了劑量相關的IRLD（免疫抑制相關的淋巴增生障礙）。IRLD與淋巴陷病毒（LCV）和其他機會性感染有關。該劑量水平相應的平均AUC0-24h為1193ng.h/ml（相當于臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的31倍）。在45mg/kg/天的劑量水平，相應的平均AUC0-24h為3945ng.h/ml（相當于臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的104倍），出現(xiàn)了IRLD，且伴有死亡/瀕死、進食和體重減少、繼發(fā)于藥物相關免疫抑制作用病理改變。停止給藥后，可觀察到動物康復和/或至少部分病證逆轉。

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（實習編輯：孫媛媛）