臨床研究到真實世界肝細(xì)胞癌免疫治療

2019-10-30 來源：腫瘤資訊標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：盡管臨床研究的數(shù)據(jù)對我們的假設(shè)予以證實，然而，在真實世界中，免疫治療仍然能夠給患者帶來如期的獲益嗎？隨著免疫治療已在國外獲批用于HCC的二線治療，目前臨床上已積累了免疫治療用于HCC治療的真實世界數(shù)據(jù)。

2019年9月27日至10月1日，2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會在西班牙巴塞羅那舉行，該會議是歐洲最負(fù)盛名和最具影響力的腫瘤學(xué)會議，會議期間大量腫瘤臨床治療相關(guān)的研究結(jié)果公布，為推動腫瘤診療進步發(fā)揮巨大作用。在本次大會上，肝癌領(lǐng)域的精準(zhǔn)治療仍然是研究熱點，尤其是肝細(xì)胞癌（HCC）免疫治療新進展引發(fā)關(guān)注與期待?，F(xiàn)就ESMOHCC免疫治療臨床研究與真實世界相關(guān)新進展進行小結(jié)，以期為臨床治療思路提供助力。

HCC免疫治療臨床研究進展

自2015年起，多項HCC免疫治療臨床研究，如CheckMate040，KEYNOTE-224，KEYNOTE-240等，相繼公布了研究結(jié)果，打破了晚期肝癌系統(tǒng)治療的僵局。免疫治療首先在二線治療中取得突破，最早開展的代表性研究CheckMate040就免疫治療用于晚期肝癌一線和二線治療均進行了積極探索，并獲得可喜療效，為晚期肝癌的藥物治療迎來了曙光?；贑heckMate040研究的陽性結(jié)果，免疫治療已于2017年首次在美國獲批肝癌二線治療適應(yīng)證，標(biāo)志著肝癌治療正式進入免疫時代。

免疫治療在晚期肝癌二線治療的成功，使得免疫治療向一線治療持續(xù)邁進。多項免疫治療單藥或聯(lián)合其他方案用于HCC一線治療的研究正在積極開展中。今年ESMO年會上，晚期肝癌一線單藥免疫治療CheckMate459研究作為重磅研究，由中國香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院的ThomasYau教授揭曉其主要研究結(jié)果。

CheckMate459是一項隨機、多中心的Ⅲ期臨床研究，頭對頭比較了納武利尤單抗和索拉非尼一線治療晚期HCC的療效和安全性，共納入743例18歲及以上未接受系統(tǒng)治療的晚期肝癌患者。1:1隨機分組接受納武利尤單抗固定劑量靜脈注射治療或口服索拉非尼治療。主要終點為總生存（OS），次要終點為客觀緩解率（ORR）和無進展生存（PFS）。

結(jié)果顯示，CheckMate459雖未達(dá)到預(yù)定的OS統(tǒng)計閾值（P=0.0419），但納武利尤單抗用于晚期HCC一線治療在OS、ORR和完全緩解（CR）率方面均有臨床意義的改善（中位OS：納武利尤單抗vs.索拉非尼組分別為16.4個月vs.14.7個月），這是目前晚期HCC一線Ⅲ期臨床研究中獲得的最長OS。同時，無論PD-L1狀態(tài)如何，納武利尤單抗在大部分預(yù)設(shè)亞組中均有一致的OS獲益。

此外，納武利尤單抗組表現(xiàn)出良好可管理的安全性特征，與既往研究一致，并提高了患者的生活質(zhì)量，減輕了治療負(fù)擔(dān)。該研究也印證了CheckMate040研究中納武利尤單抗用于HCC治療的積極結(jié)果。

此外，此次ESMO大會上，在強調(diào)多學(xué)科聯(lián)合治療的大背景下，免疫治療與其他不同作用機制藥物聯(lián)合應(yīng)用于肝癌一線治療的研究也進行了積極探索。例如，PD-L1單抗與抗血管生成藥物聯(lián)合一線治療HCC的GO30140研究；PD-1單抗與多靶點TKI聯(lián)合的Ib期研究，以及正在開展的與多靶點TKI聯(lián)合的Ⅲ期研究COSMIC-312等。

HCC真實世界研究進展

盡管臨床研究的數(shù)據(jù)對我們的假設(shè)予以證實，然而，在真實世界中，免疫治療仍然能夠給患者帶來如期的獲益嗎？隨著免疫治療已在國外獲批用于HCC的二線治療，目前臨床上已積累了免疫治療用于HCC治療的真實世界數(shù)據(jù)。

來自西奈山醫(yī)院（紐約）的一項研究探索了免疫治療用于HCC患者的真實世界應(yīng)用情況，并與CheckMate040研究進行比較。該研究共納入104例患者，中位持續(xù)治療時間為26周，中位隨訪時間為17個月。結(jié)果顯示，在真實世界中，免疫治療用于HCC一線和二線治療時，與CheckMate-040研究的數(shù)據(jù)具有可比性，免疫治療后獲得CR/部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）的患者較疾病進展（PD）患者有顯著更長的OS。

免疫治療療效預(yù)測進展

對目標(biāo)治療人群進行篩選是目前提升肝癌免疫治療療效的關(guān)鍵因素之一。然而，免疫治療目前還缺乏行之有效的預(yù)測指標(biāo)。已進入臨床實踐的生物標(biāo)志物PD-L1，也并非很好的療效預(yù)測標(biāo)志物?；谄渌麑嶓w瘤免疫治療預(yù)測方面的研究，SirishDharmapuri教授及其團隊對納武利尤單抗治療肝癌的預(yù)測生物標(biāo)志物進行了研究。

該研究中，在免疫治療前后，對NLR（中性／淋巴細(xì)胞）進行計數(shù)，并將PLR（血小板／淋巴細(xì)胞）按≥5和<5進行分類，比較PFS和OS，中位持續(xù)治療時間為26周，中位隨訪時間為17個月。研究結(jié)果顯示，低水平的NLR和PLR潛在預(yù)示著免疫治療更好的治療療效，但有待進一步的臨床研究予以證實。

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