ctDNA檢測(cè)優(yōu)化結(jié)直腸癌全程管理

循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）作為液體活檢的一部分，在腫瘤早期篩查、初治和耐藥后的基因檢測(cè)、實(shí)時(shí)療效監(jiān)測(cè)以及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)等方面均具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。

針對(duì)結(jié)直腸癌（CRC）診療的最新進(jìn)展，彭俊杰教授指出：“CRC具有高度異質(zhì)性，這也意味著每一位患者都需要精準(zhǔn)的治療。隨著臨床對(duì)CRC分子特征認(rèn)識(shí)的深入，以及對(duì)ctDNA相關(guān)研究的不斷拓展，ctDNA檢測(cè)在CRC早期診斷、預(yù)后及療效預(yù)測(cè)、疾病監(jiān)測(cè)等領(lǐng)域?qū)l(fā)揮更重要的作用，有助于精準(zhǔn)治療的進(jìn)一步實(shí)踐與推廣。”

研究發(fā)現(xiàn)，ctDNA含量與CRC分期相關(guān)，I期患者ctDNA的陽性率在50%左右，而IV期患者ctDNA的陽性率接近93%。[1]隨著檢測(cè)靈敏度的進(jìn)一步提高，ctDNA在CRC早期診斷中的應(yīng)用將越來越多。

在腫瘤負(fù)荷評(píng)估方面，與CRC特異性標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）相比，ctDNA的變化趨勢(shì)能更精準(zhǔn)地契合患者實(shí)際治療過程中腫瘤負(fù)荷變化，具有更好的一致性（如圖1）。此外，部分CRC患者在整個(gè)治療過程中CEA表達(dá)不升高，對(duì)這部分患者而言，ctDNA是唯一有效的分子標(biāo)志物。

CRC腫瘤負(fù)荷評(píng)估

從預(yù)后和療效預(yù)測(cè)來看，一項(xiàng)使用羅氏診斷AVENIONGS平臺(tái)檢測(cè)II、III期CRC患者術(shù)后ctDNA的研究發(fā)現(xiàn)，ctDNA陽性患者的起效時(shí)間（TTR）、無復(fù)發(fā)生存期（RFS）、總生存期（OS）相對(duì)陰性患者均存在顯著性差異；無論是否進(jìn)行輔助化療，ctDNA陽性患者均提示預(yù)后不良。此外，另一項(xiàng)納入II、III和部分IV期CRC患者的研究通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療后ctDNA水平發(fā)現(xiàn)，所有復(fù)發(fā)患者臨床診斷復(fù)發(fā)前已出現(xiàn)ctDNA陽性結(jié)果，比影像學(xué)提前中位時(shí)間8個(gè)月發(fā)現(xiàn)分子層面的進(jìn)展。[2]這證實(shí)了ctDNA不僅能夠判斷預(yù)后，還可在更早期預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)情況。

在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)方面，近期JAMAOncology上發(fā)表的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)3年的針對(duì)I-III期CRC患者的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)研究[3]及國(guó)內(nèi)由中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭的相關(guān)研究均顯示，CRC術(shù)后和輔助化療后出現(xiàn)ctDNA陽性的患者預(yù)后相對(duì)較差。彭俊杰教授目前正通過AVENIONGS平臺(tái)Surveillance試劑盒進(jìn)行相關(guān)研究，期待更多研究成果的發(fā)布。

多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)指導(dǎo)肺癌精準(zhǔn)診療

支修益教授指出：“肺癌的發(fā)病率和死亡率均居我國(guó)惡性腫瘤之首，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)尤為重要。肺癌篩查及早期診斷的主要研究方向源于影像學(xué)和生物分子標(biāo)志物領(lǐng)域的發(fā)展。”

影像學(xué)存在假陽性率高和輻射的問題，而標(biāo)志物檢測(cè)具有無創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，是傳統(tǒng)診斷手段的有力補(bǔ)充。最新一項(xiàng)結(jié)合腫瘤標(biāo)志物與肺結(jié)節(jié)臨床多中心研究，在入組了740例CT檢測(cè)發(fā)現(xiàn)新發(fā)肺結(jié)節(jié)的京津冀地區(qū)患者后，研究顯示：聯(lián)合檢測(cè)Elecsys?CEA、CYFRA21-1、CA15-3、SCC、NSE、proGRP六項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物，早期診斷特異性達(dá)85.1%，[4]若其檢測(cè)結(jié)果高于正常水平，提示病變有惡性可能，建議做進(jìn)一步CT檢查。

“分子圖譜已經(jīng)徹底改變了臨床對(duì)肺癌的認(rèn)識(shí)。”范云教授指出，“肺癌治療前必須要先分型。臨床數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者，使用靶向治療的效果要顯著優(yōu)于化療。”

2018美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）NSCLC指南、《原發(fā)性肺癌診療指南2019版》等均推薦對(duì)NSCLC患者進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)，當(dāng)腫瘤組織標(biāo)本無法獲取或不足以進(jìn)行基因檢測(cè)時(shí)，優(yōu)先進(jìn)行ctDNA檢測(cè)。

EGFR突變是中國(guó)NSCLC患者最常見的驅(qū)動(dòng)基因突變類型。對(duì)于此類患者，EGFR-TKI是重要的治療策略之一。直接利用血漿ctDNA檢測(cè)指導(dǎo)TKI治療的BENEFIT研究顯示，第8周時(shí)血漿EGFR突變未清除患者可能從EGFR-TKI中獲益有限，預(yù)示不良臨床結(jié)局（如圖2）。[5]

血漿ctDNA檢測(cè)指導(dǎo)TKI治療

一項(xiàng)采用羅氏診斷cobas?EGFRv2血漿檢測(cè)的AURA3多中心隨機(jī)III期臨床研究顯示，在患者用藥后第3或第6周的ctDNA動(dòng)態(tài)變化都可預(yù)測(cè)療效，證實(shí)血漿EGFR突變的早期動(dòng)態(tài)變化可預(yù)測(cè)奧希替尼治療T790M+NSCLC患者的臨床轉(zhuǎn)歸。[6]此外，有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ctDNAT790M檢出中位時(shí)間較影像學(xué)疾病進(jìn)展提前2.2個(gè)月[7]，提示動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ctDNA可更早發(fā)現(xiàn)耐藥突變，輔助臨床確定干預(yù)時(shí)機(jī)。

范云教授指出：“傳統(tǒng)分子檢測(cè)方法在肺癌檢測(cè)靈敏度和覆蓋度方面都有欠缺，NGS是目前相對(duì)更有優(yōu)勢(shì)的檢測(cè)方法，能夠一次性獲得相對(duì)全面的突變信息，同時(shí)避免多次檢測(cè)對(duì)樣本的浪費(fèi)。但標(biāo)本質(zhì)量導(dǎo)致的NGS測(cè)序深度不均衡也會(huì)影響檢測(cè)敏感性，且NGS方法對(duì)融合突變的檢出尚有難度，而免疫組化是融合突變檢測(cè)的良好手段。沒有十全十美的檢測(cè)方法，我們需要綜合應(yīng)用多種方法和技術(shù)以更好地解決臨床問題。”

近年來，免疫治療成為腫瘤治療的熱點(diǎn)研究方向。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，免疫治療可顯著延長(zhǎng)晚期肺癌患者的生存期[8][9]。PD-L1蛋白表達(dá)是目前唯一有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)能夠指導(dǎo)肺癌免疫治療的腫瘤標(biāo)志物。作為體外診斷領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，羅氏診斷的VENTANAPD-L1（SP263）是歐盟體外診斷醫(yī)療器械（CEIVD）認(rèn)證批準(zhǔn)目前國(guó)際上關(guān)聯(lián)免疫治療藥物最多的PD-L1檢測(cè)。對(duì)于患者檢測(cè)PD-L1表達(dá)的時(shí)機(jī)，陸舜教授指出，應(yīng)當(dāng)平行完成驅(qū)動(dòng)基因突變檢測(cè)與PD-L1表達(dá)檢測(cè)，節(jié)約結(jié)果周轉(zhuǎn)的時(shí)間。