小兒肝豆狀核變性

(一)發(fā)病原因
肝豆狀核變性是常染色體隱性遺傳性銅代謝異常病。致病基因定位于第13號染色體長臂遠端。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 缺陷基因定位于染色體13q14.3，基因產物為P型銅轉運ATP酶?；镜纳∽兪倾~排泄障礙，引起銅在體內各種組織中沉積。正常人自膳食中攝入的銅每天約為1～5mg，其中約40%由腸道吸收而進入血漿，很快即運送至肝臟，在肝內合成銅藍蛋白(ceruloplasmin)，再進入血液循環(huán)。正常時血漿銅約95%是以銅藍蛋白的形式存在的，另有少量的銅與白蛋白呈疏松結合。銅藍蛋白是一種α-球蛋白，是肝臟銅轉運的主要載體，是合成各種含銅酶的供銅者，細胞色素C氧化酶、過氧化物歧化酶、多巴胺β羥化酶等都含有銅。正常小兒血漿中銅藍蛋白的含量為200～400mg/L(20～40mg/dl)，2個月以下嬰兒略低。體內的銅主要是經膽汁由大便排出，尿的排銅甚微。肝豆狀核變性時，銅代謝異常主要表現(xiàn)為：
①膽汁排銅明顯減少，間接法測算患者經膽汁排銅量僅為常人的20%～40%;
②銅與銅藍蛋白的結合率下降。由于血中銅藍蛋白減低是本病的主要表現(xiàn)之一，既往曾認為肝臟合成銅藍蛋白障礙是其基本生化缺陷。進一步研究證明，HLD病人血清中銅藍蛋白前體-脫輔基銅藍蛋白(未結合銅)不低，減少的只是與銅元素結合的全銅藍蛋白。因而，銅與銅藍蛋白的結合力下降，而不是肝臟合成銅藍蛋白能力下降，可能是本病的基本缺陷之一。由于膽汁排銅的障礙，體內銅代謝呈正平衡，肝銅增加，銅逐漸蓄積于肝內。銅由血循環(huán)再轉移到體內各種組織中，逐漸沉積在腦、腎、角膜，也可能沉積在血細胞、骨關節(jié)等組織中。過量的銅對組織有毒性作用，破壞細胞的線粒體、過氧化物小體、溶酶體等結構，造成細胞損傷。此外，本病時銅代謝異常也可能影響鐵代謝，血漿中鐵結合球蛋白減少。
本病的發(fā)病及病程經過與銅在體內的蓄積過程有關，可以分為以下幾個階段：第一階段為無癥狀期，自生后開始銅在肝臟蓄積直至達到中毒的水平。此期銅主要分布于肝細胞內，與金屬硫蛋白(metal thionein，MT)等蛋白質結合。第二階段為肝損害期，銅在肝臟蓄積超過中毒水平。一部分銅釋放入血循環(huán)并在肝外組織器官沉積。肝臟出現(xiàn)細胞變性、壞死、纖維化直至肝硬化，類似于慢性肝炎的過程;少數(shù)病人進展較快，可出現(xiàn)類似急性甚至急性重型肝炎的病理改變，并可伴有急性血管內溶血。第三階段為肝外癥狀期，銅在肝外組織器官的蓄積達到或超過中毒水平，出現(xiàn)相應癥候。
2.病理改變
(1)肝臟：肝硬化，亞急性黃色肝萎縮。電鏡下可見肝細胞內線粒體異常。
(2)腦：病變主要在基底節(jié)，殼核尤甚。大腦皮質、丘腦、紅核、黑質、腦橋均可受累。